Thèse soutenue

Les effets immunomodulateurs du trioxyde de diarsenic dans l’auto-immunité et l’alloréactivité
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Auteur / Autrice : Yishan Ye
Direction : Mohamad MohtyFlorent Malard
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Immunologie
Date : Soutenance le 23/05/2019
Etablissement(s) : Sorbonne université
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale physiologie, physiopathologie et thérapeutique
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche Saint-Antoine (Paris ; 2009-....)
Jury : Président / Présidente : Pierre Aucouturier
Examinateurs / Examinatrices : Olivier Hermine
Rapporteurs / Rapporteuses : Philippe Saas, Ali Bazarbachi

Résumé

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Lors des dernières décennies, les résultats obtenus par le traitement au trioxyde de diarsenic (As2O3) de divers modèles murins de maladies auto-immunes et inflammatoires, telles que la sclérodermie systémique (SSc), ou de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) ont permis de considérer ce vieux médicament comme un "nouvel" immunomodulateur. Les cellules dendritiques plasmocytoïdes (pDC) jouant un rôle majeur dans l’auto-immunité et l’alloréactivité, nous avons observé dans une première étude que des doses élevées d'As2O3 induisaient l'apoptose des pDC par voie mitochondriale. Les doses, cliniquement pertinentes, d'As2O3 inhibaient préférentiellement la sécrétion d'IFN-α et induisaient un phénotype régulateur des pDC de témoins et de patients atteints de SSc. Cette inhibition sélective de l'IFN-α était probablement liée à une puissante inhibition du facteur de transcription IRF-7. De plus, l’As2O3 altérait leur capacité à induire une prolifération lymphocytaire T CD4+, la polarisation Th1/Th22 et la différenciation des lymphocytes B en plasmablastes. Dans une seconde étude, nous avons développé un nouveau modèle murin de GVHD aigue, basé à la fois sur un conditionnement par chimiothérapie et sur un greffon mobilisé par G-CSF. Ce modèle a montré une bonne prise de greffe des cellules du donneur et des signes cliniques typiques de GVHD aigue. De plus nous avons montré qu’une décontamination bactérienne du tube digestif retardait l’apparition d’une GVHD aigue.