Origines et conséquences des variants régulateurs chez l'humain

par Martin Silvert

Thèse de doctorat en Génétique des populations humaines

Sous la direction de Lluis Quintana-Murci.

Soutenue le 27-09-2019

à Sorbonne université , dans le cadre de École doctorale Complexité du vivant (Paris) , en partenariat avec Institut Pasteur (Paris). Génétique évolutive humaine (laboratoire) .

Le président du jury était Guillaume Achaz.

Le jury était composé de Camille Berthelot, David-Alexandre Trégouët.

Les rapporteurs étaient Christine Dillmann, Ludovic Orlando.


  • Résumé

    L'expression des gènes est le résultat de nombreuses interactions. De la régulation de la transcription par les promoters et les enhancers à de nombreuses formes de régulations post-transcriptionelles, chaque région régulatrice étant soumise à des pressions sélectives différentes. Dans ce contexte, l’étude de l’évolution des différentes régions régulatrices au sein des populations humaines, ainsi que l’évaluation de leurs contributions respectives à la variabilité de l’expression génique sont essentielles à la compréhension de la variabilité phénotypique humaine. Ce manuscrit se propose donc d’étudier la contribution de la variabilité génétique à la régulation de l’expression génique sous deux angles différents. Je me suis penché sur les conséquences de l'introgression néandertalienne sur la diversité au sein des régions régulatrices dans les populations eurasiennes. Pour cela, j’ai déterminé non seulement quelles sont les régions régulatrices dont la diversité provient de l'introgression néandertalienne de manière disproportionnée, mais j’ai également d'identifié si la source du probable évènement de sélection associé. Je me suis aussi intéressé plus précisément au fonctionnement d'un type de régulation particulier, la régulation par les miARN. En utilisant les résultats de séquençage des petits ARN dans les monocytes, immuno-stimulés ou non, de 100 individus d'ascendance européenne et 100 individus d'ascendance africaine, j'ai pu étudier à la fois la diversité de l'expression des miARN au sein de ces individus, mais également comment ceux-ci participent à la régulation de l'expression des gènes dans un contexte immunitaire.

  • Titre traduit

    Sources and consequences of regulatory variants in humans


  • Résumé

    Gene expression is the result of numerous interactions, from transcription regulation by promoters and enhancers, to several forms of post-transcriptionnal regulation. But each regulatory region is under different selective constraint. In this context, the study of the evolution of regulatory regions in human populations and their relative contribution to the variability of gene expression are vital to the understanding of the human phenotypic diversity. This thesis studies the contribution of the genetic diversity to gene regulation following to different path of investigations. I investigated the consequences of the Neanderthal introgression on diversity of regulatory regions in Eurasians populations. I identified which are the regulatory regions that which diversity is unexpectedly influenced by Neanderthal introgressed mutations, and also identified the sources of the associated selection event. I also focused on the specific case of the regulation by miRNA. Using small RNA sequencing in monocytes, either resting or immune-stimulated, of 100 individual of European ancestry and 100 individuals of African ancestry. I studied the diversity of miRNA expression within this cohort, but also how miRNA participate to the regulation of genes in an immune context.


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