Mécanismes moléculaires orchestrant le guidage des axones commissuraux

Molecular mechanisms orchestrating commissural axon guidance

• Auteur / Autrice : Sergi Roig Puiggros
• Direction : Alain Chédotal
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 13/12/2019
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de la vision (Paris ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Christine Métin
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Patrick Mehlen
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sonia Garel, Valérie Castellani

Mots clés

Mots clés contrôlés

Développement neurologique

Moelle épinière

Flux axonal

Mots clés libres

Guidage axonal

Neurones commissuraux

Nétrine-1

Transcriptomique

Moelle épinière

Neurodéveloppement

Axon guidance

Commissural neurons

Netrin-1

Transcriptomics

Spinal cord

Neurodevelopment

Résumé

Les neurones commissuraux assurent la coordination des informations motrices et somatosensorielles entre les deux moitiés du système nerveux central. Dans la partie caudale du SNC, les axones commissuraux migrent d'abord vers la ligne médiane ventrale, la plaque du plancher, pour la traverser et puis atteindre leur cible finale. Les mécanismes cellulaires et moléculaires qui contrôlent le croisement de la ligne médiane ont fait l'objet d'Etudes approfondies. Ramón y Cajal, dans sa théorie neurotrophique, a suggéré que les cellules de la plaque de plancher pourraient libérer des facteurs diffusibles qui attirent les axones commissuraux vers la ligne médiane ventrale. La nétrine-1, une protéine découverte il y a plus de deux décennies, est une protéine secrétée exprimée à la fois par les cellules de la plaque de plancher et les progéniteurs de la zone ventriculaire et possède une activité chimioattractive à longue distance in vitro. Aujourd'hui, la nétrine-1 est largement acceptée comme l'exemple parfait de la chimioattraction à longue distance. Cependant, nos résultats remettent en question ce modèle, proposant un mécanisme d'action à courte portée de nétrine-1 pendant le guidage des axones commissuraux. En effet, nous avons déterminé que la nÉtrine-1 dérivée de la plaque du plancher n'est pas nécessaire pour le guidage des axones commissuraux. C’est la nétrine-1 dérivée de la zone ventriculaire qui est nécessaire et suffisante pour induire la migration dorso-ventrale des axones commissuraux du cerveau postérieur et leur croisement de la ligne médiane. Nous avons Également confirmé que les progéniteurs de la zone ventriculaire sont la principale source de Netrin-1 pour la migration ventrale des neurones précérébelleux. De plus, nous observons qu'en l'absence de nétrine-1 dérivée de la zone ventriculaire, les axones commissuraux et les neurones précérébelleux envahissent plusieurs nerfs crâniens. Il s’agit d'un procès autonome et dépendant de Dcc. A différence du tronc cérébral, dans la moelle épinière, les deux sources de nétrine-1 agissent en synergie pour assurer le guidage des axones commissuraux et le croisement des lignes médianes. Les neurones commissuraux sont une population diverse distribuée tout au long du système nerveux. Pour analyser la diversité moléculaire des neurones commissuraux du cerveau postérieur et de la moelle épinière, nous avons utilisé des approches combinant la génétique de la souris et la transcriptomique. Nous travaillons actuellement sur de nouveaux facteurs de transcription qui pourraient jouer un rôle dans le développement des neurones commissuraux du tronc et de la moelle épinière.

Commissural neurons ensure the coordination of motor and somatosensory information between halves of the central nervous system. In the caudal part of the CNS, commissural axons, first grow toward the ventral midline, the floor plate, to cross it and reach their final target. The cellular and molecular mechanisms controlling midline crossing have been extensively studied. Ram—n y Cajal, in his neurotropic theory, suggested that floor plate cells could release diffusible factors chemo-attracting commissural axons to the ventral midline. Netrin-1, a protein discovered more than 2 decades ago, is a secreted protein expressed both by floor plate cells and ventricular zone progenitors and with long-range chemoattractive activity in vitro. Today, Netrin-1 is widely accepted as the textbook example of long-range chemoattractive guidance cue. However, our results, challenge this model by proposing a short-range mechanism of action for Netrin-1 during commissural axon guidance. Indeed, we determined that floor plate-derived netrin-1 is dispensable for commissural axon guidance. Instead, ventricular zone-derived netrin-1 is necessary and sufficient to promote the dorso-ventral extension of hindbrain commissural axons and midline crossing. We also confirmed that ventricular zone progenitors are the main Netrin-1 source for ventrally migrating precerebellar neurons. In addition, we observe that in absence of ventricular zone-derived netrin-1, commissural axons and precerebellar neurons cell bodies invade several cranial nerves. This appears to be a cell- autonomous and Dcc-dependent process. This mechanism is not conserved in the spinal cord, where both netrin-1 sources act synergistically to ensure commissural axon guidance and midline crossing. Commissural neurons are diverse and found throughout the nervous system. To analyse the molecular diversity of hindbrain and spinal cord commissural neurons, we used approaches combining mouse genetics and transcriptomics. We are currently working on some novel transcription factors that might play a role in the development of hindbrain and spinal cord commissural neurons.