Croissance et système des IGFs (insulin-like growth factors) : l’apport physiopathologique des maladies soumises à empreinte parentale

Growth and insulin-like growth factors (IGF) : physiopathology insights from imprinting diseases

• Auteur / Autrice : Eloïse Giabicani
• Direction : Irène Netchine
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie, physiopathologie et thérapeutique
• Date : Soutenance le 01/07/2019
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche Saint-Antoine (Paris ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Béatrice Dubern
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Pascale Chavatte-Palmer, Julie Demars, Agnès Linglart
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Juliane Léger, Jean-Marc Ricort
• DOI : 10.70675/5dabbdcaz35e6z4f29z8205zd62886d0bb86

Mots clés

Mots clés contrôlés

Foetus -- Croissance

Facteurs de croissance IGF

Syndrome de Silver-Russel

Épigénétique

Mots clés libres

Croissance fœtale

Système des IGFs

Empreinte parentale

Anomalies multiples de la méthylation

Réseau de gènes soumis à empreinte parentale

IGF2

Fetal growth

IGF system

Imprinting diseases

Multiple methylation abnormalities

Network of genes subject to parental imprint

IGF2

Résumé

La croissance fœtale est sous la dépendance de nombreux facteurs environnementaux, génétiques et hormonaux dont les interactions vont en conditionner le bon déroulement. Le système des insulin-like growth factors (IGFs) joue un rôle prépondérant, à l’interface de ces différents facteurs, pour assurer une bonne croissance fœtale. Dans ce travail, nous nous sommes intéressés aux différents acteurs du système des IGFs dans des pathologies de la croissance fœtale. Dans une approche clinique et expérimentale, nous avons décrit les conséquences fonctionnelles d’anomalies génétiques ou épigénétiques intéressant IGF-I, IGF-II et leur récepteur commun IGF1R. Ainsi, nous avons mis au point un test fonctionnel permettant d’apprécier l’activité in vitro d’IGF1R chez les patients présentant une restriction de croissance fœtale et postnatale. Nous avons également documenté la biodisponibilité d’IGF-I chez des patients présentant un syndrome de Silver-Russell, qui est une pathologie liée à l’empreinte parentale responsable d’une restriction de croissance à début ante-natal. Enfin, nous avons caractérisé le chevauchement clinique et moléculaire entre les patients présentant un SRS ou un syndrome de Temple (autre pathologie liée à l’empreinte parentale), confirmant le rôle prépondérant du défaut d’expression d’IGF2 dans ces deux syndromes. Ces résultats confirment un fonctionnement des gènes soumis à empreinte en réseau et le rôle majeur du système des IGFs dans la croissance fœtale, particulièrement altérée en cas de pathologie intéressant ces gènes soumis à empreinte parentale.

Fetal growth is dependant of environemental, genetic and hormonal factors which interact to ensure a proper development. Insulin-like growth factors (IGF) system plays a key role in fetal growth by interactions with these differents systems. In this work, we studied the roles of the IGF system in fetal growth restriction diseases. We used both clinical and experimental approaches to enhance knowledge on functional consequences of genetic ou epigenetic defects of IGF system actors. We set-up a functional test to assess IGF1R activity in vitro in patients with restricted fetal and postnatal growth. We also documented the IGF-I bioavailability in patients with Silver-Russell syndrome, which is an imprinting disorder responsible for fetal and postnatal growth restriction. We characterized the clinical and molecular overlap of Silver-Russell and Temple syndrome (another imprinting disease affecting growth and metabolism) and confirmed the central role of IGF2 in the physiopathology of these disorders. These results confirmed the integration of imprinted genes in a large co-regulation network and the major role of IGF system actors in fetal growth which is usually impaired when these imprinted genes are affected.