Caractérisation des mécanismes de présentation des antigènes par les molécules du CMH-II

Characterization of MHC-II-restricted antigen presentation mechanisms

• Auteur / Autrice : Mathias Pereira
• Direction : Arnaud Moris
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 19/12/2019
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre d'immunologie et des maladies infectieuses (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Sébastien Lacroix-Desmazes
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Philippe Benaroch, Pierre Genin
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Monique Gannage, Bernard Maillère

Mots clés

Mots clés contrôlés

Antigène CD4

Lymphocytes T

Complexe majeur d'histocompatibilité

Mots clés libres

T6BP

CMH-II

Antigène

Lymphocyte

BCR

VIH

T6BP

MHC-II

Antigen

Lymphocyte

BCR

HIV

Résumé

Les lymphocytes T (LT) CD4+ auxiliaires orchestrent les réponses immunitaires adaptatives par reconnaissance de peptides dérivés d’antigènes (Ag) présentés par les molécules du CMH-II. Les molécules du CMH-II sont exprimées par les cellules présentatrices d’Ags professionnelles et non-professionnelles en conditions inflammatoires. Les molécules du CMH-II présentent des peptides issus de sources extra- et intracellulaires (endogènes). Les Ags sont acheminés dans le MIIC où ils sont progressivement dégradés par des protéases lysosomales en peptides, puis chargés sur les molécules du CMH-II. Les voies d’apprêtement des Ags sur les molécules du CMH-II demeurent mal-caractérisées. La macroautophagie participe à l’apprêtement d’Ags cytoplasmiques et nucléaires sur les molécules du CMH-II. Différentes formes d’autophagie sélective existent, et toutes nécessitent des protéines de la famille des récepteurs de l’autophagie (RA): p62, NBR1, NDP52, OPTN, et TAX1BP1 (T6BP). En plus de leur rôle dans l’autophagie sélective, certains RAs participent aussi à la maturation des endosomes et des autophagosomes. Nous avons émis l’hypothèse que les RAs pourraient contribuer à la présentation des Ags par les molécules du CMH-II. Ce travail dévoile un nouveau rôle de T6BP, mais pas des autres RAs, comme un acteur clé dans la présentation des Ags par les molécules du CMH-II et l’immunité des LTs CD4+.

CD4+ helper T cells that orchestrate adaptive immune responses recognize antigen (Ag)-derived peptides presented by MHC-II molecules. MHC-II molecules are expressed by professional Ag- presenting cells (APCs) such as B cells and dendritic cells, thymic epithelial cells, and also by non-professional APCs in inflammatory conditions. MHC-II molecules present peptides derived from extra- and intra-cellular sources of Ags (endogenous). Ags are then delivered to the MIIC where they are progressively degraded by lysosomal proteases into peptides that can be loaded on MHC-II molecules. The pathways leading to endogenous Ag presentation by MHC-II molecules are poorly characterized. Macroautophagy has been shown to contribute to the processing of cytoplasmic and nuclear Ags for the loading of MHC-II molecules. Several forms of selective autophagy exist, but all rely on proteins named autophagy receptors (AR): p62, NBR1, NDP52, OPTN, and TAX1BP1 (T6BP). In addition to their role on selective autophagy, some of the ARs are also required for autophagosomes and endosomes maturation. We hypothesized that ARs could contribute at various levels to MHC-II-restricted viral Ag presentation. This work unravels a new role for T6BP, but not the others ARs, as a key player in MHC-II-restricted Ag presentation, and in CD4+ T cell immunity.