Caractérisation du découplage des fonctions des cellules natural killer au cours des infections par les virus de la dengue, du zika et du chikungunya

Characterization of the decoupling of natural killer cell functions during infections with dengue, zika and chikungunya viruses

• Auteur / Autrice : Christopher Maucourant
• Direction : Vincent Vieillard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 15/11/2019
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre d'immunologie et des maladies infectieuses (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Vincent Maréchal
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Anne Caignard
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Pierre Roques, Éric Leroy

Mots clés

Mots clés contrôlés

Immunomodulation

Cellules NK

Virus de la dengue

Virus chikungunya

Virus Zika

Mots clés libres

NK

CHIKV

DENV

ZIKV

Signalisation

Découplage

Cytotoxicité

Immunorégulation

NK

CHIKV

DENV

ZIKV

Signalling

Decoupling

Cytotoxic

Immunoregulatory

Résumé

L'histoire récente à été marquée par des épidémies récentes de dengue (Denv), Chikungunya (CHIKV) et Zika (ZIKV). Bien que ces maladies soient largement asymptomatiques, elles peuvent générer de sérieuses complications comme des formes chroniques d'arthralgies et peuvent causer des hémorragies pouvant conduire au décès (Majoritairement DENV), des microcéphalies (Maj. ZIKV) et des Syndromes de Guillain-Barré (Zikv et Chikv). Ces épidémies récentes ont poussé l'OMS à classer ces maladies comme maladies à déclaration obligatoire. A ce jour aucun traitement spécifique existe contre ces maladies rendant prioritaire la compréhension de l'immunité dirigée contre ces virus. Bien que peu de choses soient connues sur l'immunité dirigée contre ces virus, certaines études ont montré le rôle de l'immunité innée dans la clairance de ces infections. Parmi les cellules de l'immunité innée on trouve les cellules Natural Killer qui ont la capacité de s'activer sans immunisation préalable via la reconnaissance de molécules de stresse. Une fois activées, ces cellules ont la capacité de produire des cytokines afin d'induire l'activation de l'immunité adaptatives et de tuer les cellules infectées. Les premiers travaux menés au laboratoire ont montré un découplage des fonctions NK au cours de ces infections : Cytoxicité uniquement au cours des infections par CHIKV, production de cytokines au cours des infections par DENV. Nous nous sommes intéressé à créer des modèles d'étude des interactions entre les cellules NK et des cibles infectées par ces virus afin de caractériser les couples ligands/récepteurs mis en jeu ainsi que les voies de signalisation impliquées dans ce découplage fonctionnel.

Recent history has been marked by recent epidemics of dengue fever (Denv), Chikungunya (CHIKV) and Zika (ZIKV). Although these diseases are largely asymptomatic, they can generate serious complications such as chronic forms of arthralgia and can cause hemorrhages that can lead to death (mainly DENV), microcephalies (Mainly ZIKV) and Guillain-Barré Syndromes (Zikv and Chikv). These recent epidemics have prompted WHO to classify these diseases as notifiable diseases. To date, no specific treatment exists against these diseases, making it a priority to understand the immunity directed against these viruses. Although little is known about immunity against these viruses, some studies have shown the role of innate immunity in the clearance of these infections. Among the innate immunity cells : Natural Killer cells have the ability to be activated without prior immunization via the recognition of stress molecules. Once activated, these cells have the ability to produce cytokines to induce the activation of adaptive immunity and can kill infected cells. Initial work in the laboratory showed a decoupling of NK functions during these infections: Cytoxicity only during CHIKV infections, cytokine production during DENV infections. We have been interested in creating models to study interactions between NK cells and targets infected with these viruses in order to characterize the ligand/receptor pairs involved and in order to characterize the signalling pathways involved in this functional decoupling.