Thèse soutenue

Rôle des cellules souches musculaires dans la physiopathologie de l’amyotrophie spinale

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Auteur / Autrice : Jordan Mecca
Direction : Martine BarkatsFrédéric Relaix
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie cellulaire
Date : Soutenance le 20/03/2019
Etablissement(s) : Sorbonne université
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Complexité du vivant (Paris ; 2009-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche en myologie (Paris ; 2014-....)
Jury : Président / Présidente : Delphine Duprez
Examinateurs / Examinatrices : Pascal Maire, Suzie Lefebvre
Rapporteur / Rapporteuse : Cécile Martinat, Helge Amthor

Résumé

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L’amyotrophie spinale (SMA), est une maladie neuromusculaire caractérisée par une dégénérescence des motoneurones (MN), une atrophie musculaire et une paralysie conduisant à une mort précoce dans les formes les plus sévères. La SMA est due à une réduction de la protéine ubiquitaire SMN résultant de mutations homozygotes dans le gène SMN1. Longtemps considérée comme une pathologie purement neuronale, la SMA apparaît aujourd’hui comme une pathologie multisystémique affectant de nombreux tissus périphériques, dont le muscle squelettique et les cellules souches musculaires (CS). Avec les premiers succès de la thérapie génique basée sur l’AAV9-SMN, émergent aussi des incertitudes quant aux effets à long terme de ces thérapies en particulier sur l’intégrité du système neuromusculaire. Ces travaux se sont inscrits dans cette problématique, et apportent un nouvel éclairage sur l’implication des CS musculaires dans la physiopathologie de la SMA. Nous avons observé une diminution du nombre de CS dans les muscles de patients SMA Type II, qui pourrait résulter d’un défaut d’engagement des CS vers la quiescence et d’une perte des CS quiescentes par apoptose. Grâce au modèle murin Pax7CreERT2/+;SmnF7/F7, nous avons démontré que cette déplétion des CS induite par le déficit en SMN induit, à long terme, une perte sélective des MN-α accompagnée de changements phénotypiques des fibres musculaires. Enfin, nous avons montré une dérégulation du profil d’expression des miARN dans les CS de souris SMA, et identifié de potentielles cibles thérapeutiques pour le développement de futures stratégies thérapeutiques combinées, restaurant SMN et préservant le système neuromusculaire sur le long terme.