Neuromodulation par un système temps réel en boucle fermée : une approche intégrative pour prévoir et empêcher les comportements répétitifs pathologiques

Combining a real-time closed-loop system with neuromodulation : an integrative approach to prevent pathological repetitive behaviors

• Auteur / Autrice : Sirenia Lizbeth Mondragón González
• Direction : Eric Burguière, Jean-Luc Zarader
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences et Traitement du signal
• Date : Soutenance le 08/04/2019
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences mécaniques, acoustique, électronique et robotique de Paris (2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut du cerveau (Paris ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Angelo Arleo
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Elodie Fino
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Marie-Laure Welter, Ingo Willuhn

Mots clés

Mots clés contrôlés

Noyaux basaux

Neuromodulation

Traitement du signal

Thérapeutique

Troubles obsessionnels-compulsifs

Mots clés libres

Ganglions de la base

Striatum

Trouble obsessionnel compulsif

Boucle fermée

Optogénétique

Comportements répétitifs

Basal ganglia

Striatum

Obsessive-compulsive disorder

Closed-loop

Optogenetic

Repetitive behaviors

Résumé

Pour avoir un comportement efficace, nous nous appuyons sur des habitudes et des routines ; des comportements répétitifs (CR) que nous avons acquis et automatisées. Cependant, l’exécution excessive de ces CR peut devenir pathologique. Il a été montré que les séquences comportementales complexes et habituelles sont gérées par les circuits cortico-striataux qui sont donc affectés dans plusieurs pathologies pour lesquelles une dysrégulation de l’expression d’actions automatiques débouche sur des CR pathologiques. Pour ce projet de thèse, on se focalise sur un substrat des circuits cortico-striataux suspecté de jouer un rôle crucial dans la régulation des CR : le réseau d’interneurones à parvalbumine (IPV) du striatum. Ces IPV forment un large réseau d’inhibition du feed-forward dans les neurones épineux moyens qui est crucial pour la régulation du réseau de sortie du striatum. En utilisant un modèle animal qui exprime des auto-toilettages compulsifs, dans les travaux de cette thèse, il a été montré que par une stimulation optogénétique des IPV dans la partie dorsale médiale du striatum, il est possible de réduire les CR à des niveaux normaux. De plus, l’identification d’un biomarqueur électrophysiologique dans le cortex orbitofrontal latéral qui précédait l’apparition des événements d’auto-toilettage a servi à déclencher la stimulation optogénétique dans une approche prédictive en boucle fermée. Les travaux de cette thèse présentent aussi une série de développements technologiques formant un framework qui sera utile pour de futures approches en boucle fermée en neurosciences.

SummaryFor efficient everyday behavior, we rely on habits and routines, i.e. repetitive behaviors (RB) that we have acquired and automatized. However, the increased execution of such RB can become pathological. The cortical-striatal circuits are affected during various conditions where a dysregulation of the expression of automatized actions, leads to pathological RB. In this thesis, we focus on a neurophysiological substrate that is suspected to have a crucial role in the emergence and regulation of RB: the striatal parvalbumin immunoreactive interneuronal (PVI) network. PVIs form a wide network of feed-forward inhibition onto medium spiny neurons and are crucial for the functional regulation of the striatal output networks. By using an animal model of compulsive self-grooming, in this thesis, we show that through optogenetic stimulation of PVI in the dorsal medial part of the striatum it was possible to effectively reduce RB to normal levels. Moreover, we identified an electrophysiological biomarker in the lateral orbitofrontal cortex (lOFC) preceding the emergence of self-grooming. This was used to trigger optogenetic stimulation of the PVI in a predictive closed-loop approach effectively reduced grooming events initializations. Finally, in line with our interest in closed loop experimentation, we contributed to the neuroscience toolbox with a series of technological developments that helped us to provide a framework that will be useful for further hard real-time closed loop approaches.