L’encéphalopathie hépatique au cours de la cirrhose, de la physiopathologie au traitement

Hepatic encephalopathy during cirrhosis, from pathophysiology to treatment

• Auteur / Autrice : Sarah Mouri
• Direction : Dominique Damais-Thabut
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie, physiopathologie et thérapeutique
• Date : Soutenance le 01/04/2019
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche Saint-Antoine (Paris ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Catherine Lubetzki
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Filoména Conti, Pierre-Emmanuel Rautou
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Christophe Bureau, Alexandre Louvet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Rats de laboratoire

Barrière hématoencéphalique

Hyperammoniémie

Cirrhose hépatique

Encéphalopathie hépatique

Mots clés libres

Encéphalopathie hépatique

Cirrhose

Ammoniémie

Inflammation

Barrière hémato-encéphalique

Biotine

Hepatic encephalopathy

Cirrhosis

Ammonia

Inflammation,

Blood-brain barrier

Biotin

Résumé

L’encéphalopathie hépatique (EH) est une complication sévère de la cirrhose. La physiopathologie est mal élucidée. Le rôle de l’hyperammoniémie est connu. L’inflammation systémique pourrait participer (rôle sur la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (BHE)). Il existerait aussi des anomalies du cycle de Krebs (TCA) dans l’EH (étude pilote métabolomique de liquide céphalorachidien de patients). Les objectifs étaient de déterminer les parts respectives de l’hyperammoniémie, de l’inflammation et d’un éventuel déficit énergétique dans l’EH, au moyen de modèles animaux et étudier la prévention des anomalies par des médicaments. L’EH était évaluée par un test comportemental sur deux modèles de cirrhose (biliaire-BDL et toxique- CCl4 versus contrôles). Les traitements étaient hyperammoniémiant(NH3), hypoammoniémiant (benzoate de sodium-BNa), antibiotique(rifaximine-RFX) ou visant à restaurer le TCA (biotine). L’ammoniémie, les cytokines et la perméabilité de la BHE par fluorimétrie était mesurées. L’ammoniémie était élevée dans les 2 modèles ; les BDL avaient une EH et une augmentation de perméabilité de la BHE, anomalies non retrouvées chez les CCl4. Les BDL avaient des cytokines significativement plus élevées que les CCl4. Le régime NH3 ne majorait pas les anomalies. Les traitements par BNa, RFX et biotine prévenaient l’apparition de l’EH et la modification de la BHE. L’hyperammoniémie et l’inflammation seraient donc synergiques dans l’EH. L’efficacité de la biotine ouvre la voie à de nouvelles perspectives physiopathologiques et thérapeutiques.

Hepatic encephalopathy (HE) is a severe complication of cirrhosis. Pathophysiology still debated. Hyperammonia involvement is well known. Systemic inflammation could participate, increasing blood brain barrier (BBB) permeability. Alterations of TCA cycle could exist too in HE (pilot study of metabolomic in cerebrospinal fluids of patients with HE). The objectives were : to define the different contributions of ammonia, systemic inflammation and suspected dysregulation of energetic metabolism using animal models of cirrhosis ; to study efficiency of differents drugs on the abnormalities. We used a behavioral test to evaluate HE on two models of cirrhosis (biliary-BDL and toxic-CCl4) versus controls. Treatments given were hyperammoniemic (NH3), hypoammoniemic (sodium benzoate-BNa), antibiotic (rifaximine-RFX) or aiming to restore TCA (biotine). Ammonemia, cytokins and BBB permeability measured by fluorimetry were evaluated. Ammonemia was higher in the two models BDL and CCl4 compared to controls ; BDL had HE and an increased permeability of BBB ; these modifications were not observed in CCl4. Cytokins were significantly higher in BDL than in CCl4. NH3 treatment did not potentiate HE nor BBB alteration. BNa, RFX and biotine prevent the development of HE and BBB abnormalities. Hyperammonia and inflammation could act synergistically in HE. Innovating efficiency of biotine in HE could open new perspectives of pathophysiology pathway and therapeutic tools.