Contrôle moléculaire de la transition endothélio-hématopoïétique

Molecular control of the Endothelial to Hematopoietic Transition

• Auteur / Autrice : Hanane Khoury
• Direction : Thierry Jaffredo
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie moléculaire et cellulaire
• Date : Soutenance le 24/09/2019
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Complexité du vivant (Paris ; 2009-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de biologie du développement (Paris ; 1997-....)
• Jury : Président / Présidente : Joëlle Sobczak
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Anne Schmidt, Estelle Oberlin-Heintz, Georges Lacaud
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Anna Bigas, Georges Uzan

Mots clés

Mots clés contrôlés

Biologie systémique

Hématopoïèse

Cellules endothéliales

Cellules souches hématopoïétiques

Mots clés libres

Développement

Endothélium hémogénique

Transition endothélio-hématopoiétique

Système de culture

Transcriptomique

Biologie des systèmes

Gènes candidats

Hématopïèse

Development

Hegemonic endothelium

Endothelial-to-hematopoietic transition

Culture system

Transcriptomic

Systems biology

Candidate genes

Hematopoietis

Résumé

Les cellules souches hématopoïétiques (CSH) sont à la base du bon fonctionnement du système hématopoïétique tout au long de la vie de l'individu. Chez les amniotes, les CSHs résident dans la moelle osseuse mais sont produites très tôt au cours du développement, transitoirement et en petit nombre, au niveau de l'aorte dorsale à partir des Cellules Endothéliales (CE) spécialisées, appelées Cellules Endothéliales Hemogéniques (CEH), elles-mêmes dérivées de CE non hémogeniques. Les CEH, sous l'influence de signaux encore à définir, perdent leur identité endothéliale et acquièrent une identité hématopoïétique par un mécanisme désigné comme Transition Endothélio-Hématopoïétique (TEH). La façon dont les CEH sont spécifiés et comment la TEH est régulée restent des questions sans réponse, mais ont une implication majeure en biologie et en médecine régénérative. Nous avons récemment conçu un système de culture ex vivo, à partir du mésoderme pré-somitique de caille, qui mime les étapes se produisant dans l'aorte pour produire les premières CSH. Nous avons exploité ce système pour isoler des signatures transcriptomiques spécifiques pour les différentes étapes de la TEH. Un ensemble d'approches de biologie des systèmes nous a permis d'isoler des signatures moléculaires uniques en mettant l'accent sur la spécification de l'endothélium hémogénique et le contrôle de la TEH. Deux voies de signalisation clés (Wnt et Notch) et un gène spécifique (POFUT2) ont montré jouer un rôle crucial dans la TEH. Nos résultats devraient aider à mieux définir les étapes clés de l'engagement vers la production de CSH importante pour les thérapies.

Hematopoietic Stem Cells (HSCs) are the basis of the regulated functioning of the hematopoietic system throughout the life of the individual. In adult amniotes, HSCs reside in the bone marrow but are produced very early during development, transiently and in small numbers, at the level the dorsal aorta from specialized Endothelial Cells (EC), termed Hemogenic Endothelial Cell (HEC), themselves derived from non-hemogenic ECs. HECs, under the influence of signals yet to be defined, lose their endothelial fate and acquire a hematopoietic identity through a mechanism designated as Endothelial-To-Hematopoietic transition (EHT). How HECs are specified and how EHT is fine-tuned remain unanswered questions but has major implication in regenerative medicine. We recently designed an ex vivo culture system, starting from the quail pre-somitic mesoderm, that mimics the steps occurring in the aorta to produce the first HSCs. We have exploited this system to isolate specific transcriptomic signatures for the passage from the mesoderm to ECs, from ECs to HECs and from HECs to HSCs. Using an ensemble of systems biology approaches; we have isolated specific molecular signatures for one or the other cell states and have emphasized on the identification of genes implicated in the specification of the hemogenic endothelium and the control of EHT. Two key signaling pathways (Wnt and Notch) and a specific gene (POFUT2) has been shown to play a crucial role in the EHT. Taken together our results should help to better define key steps in the commitment towards HSC to further produce safe and robust cells for therapeutic purposes.