Caractérisation de l’axe invadopodes/MT1-MMP au cours de l’invasion des cellules cancéreuses du sein

Characterization of the MT1-MMP/invadopodia axis during breast cancer cells invasion in type I collagen

• Auteur / Autrice : Robin Ferrari
• Direction : Philippe Chavrier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire
• Date : Soutenance le 26/06/2019
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Complexité du vivant (Paris ; 2009-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biologie cellulaire et cancer (Paris ; 1995-....)
• Jury : Président / Présidente : Michel Labouesse
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Elisabeth Génot, Alessandra Cambi
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Corinne Albiges-Rizo, Guillaume Montagnac

Mots clés

Mots clés contrôlés

Synthèse (chimie)

Actine

Invadopodes

Métalloprotéinases matricielles

Migration

Cellules cancéreuses

Cancer -- Caractère envahissant

Mots clés libres

Cancer

Biologie cellulaire

Invasion

MT1-MMP

Invadopodes

Noyau

Cancer

Invasion

MT1-MMP

Invadopodia

Nucleus

Résumé

La formation de métastases est la principale cause de mortalité associée aux cancers. Les cellules tumorales métastatiques traversent différentes barrières physiques constituées de matrices extracellulaires (MEC), incluant la membrane basale et le collagène fibrillaire de type I. La migration cellulaire dans ces environnements denses est limitée par la rigidité du noyau et peut nécessiter la protéolyse de la MEC par des métalloprotéinases (MMPs), dont la protéase transmembranaire MT1-MMP, au niveau de structures d’actine nommées invadopodes. Les mécanismes d’adaptation aux signaux mécaniques extérieurs mis en jeu par les cellules invasives afin de former des invadopodes et dégrader la matrice restent mal connus. Au cours de mon projet de thèse, j’ai montré que les cellules concentrent MT1-MMP et dégradent la matrice en formant des invadopodes à l’avant du noyau dans le sens de la migration. Cette réponse adaptative dépend de la taille des pores matriciels ainsi que de la rigidité du noyau, suggérant que les cellules sont capables de répondre aux contraintes physiques de l’environnement, via la dégradation « à la demande » des composants de la MEC qui s’opposent au mouvement. Par ailleurs, j’ai montré que la polymérisation d’actine au sein des invadopodes génère des forces de poussée transmises aux fibres de collagène, qui, combinées à la dégradation des fibres par MT1-MMP, permettent l’agrandissement des pores matriciels. L’ensemble de mes travaux a mis en évidence un nouveau mécanisme d’action des invadopodes conjuguant production de forces par l’actine et dégradation de la matrice par MT1-MMP, afin de faciliter l’invasion tumorale.

Tumor invasion and distant metastasis are leading causes of cancer-related death. Cancer invasive program requires tumor cells to transmigrate through the basement membrane and invade through type I fibrous collagen networks, which act as physical barriers opposing cell movement. Cancer cell migration into constricting pores is limited by nuclear stiffness and deformability and necessitates proteolytic remodeling of extracellular matrix (ECM) components by metalloproteinases (MMPs). In particular, membrane-tethered 1 (MT1)-MMP exocytosis in specialized actin-rich structures called invadopodia allows pericellular proteolysis to widen matrix pores and facilitate nuclear transmigration. However, whether and how invasive cells coordinate mechanical cues from the environment with invadopodia formation, localization and function in matrix degradation is unknown. In my PhD work, I showed that confined migration into fibrillar collagen networks triggers polarization of MT1-MMP storage compartments and invadopodia-based pericellular collagenolysis in front of the nucleus. Modulation of either matrix pore size or nuclear stiffness interferes with this adaptive response indicating that invasive cells adapt MT1-MMP-mediated ECM proteolysis to matrix confinement levels in a “digest-on-demand” strategy. I further showed that actin polymerization in invadopodia structures produced forces which are transmitted to and push aside the underlying collagen fibers enabling matrix pore widening. Overall, these findings define a new role for invadopodia as proteolytic contacts that combine actin-driven force production and matrix-cleavage activity to facilitate path clearance for invasion.