Propriétés synaptiques des circuits corticaux impliquant les cellules de Martinotti en conditions contrôles et dans le cadre de la Trisomie 21

Synaptic identity of neocortical circuits involving Martinotti cells in healthy conditions and in Down syndrome

• Auteur / Autrice : Cristina Donato
• Direction : Alberto Bacci
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 17/06/2019
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut du cerveau (Paris ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Sabine Lévi
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Bertrand Lambolez, María Cecilia Angulo Jaramillo
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Corette J. Wierenga, Andrea Barberis

Mots clés

Mots clés contrôlés

Souris de laboratoire

Trisomie 21

Récepteurs GABA-A

Néocortex

Interneurones

Mots clés libres

Transmission GABAergique

Cellules de Martinotti

Récepteur GABAA

Alpha5-GABA

Trisomie 21

Inhibition synaptique

Inhibition tonique

Dendrites

GABAergic transmission

Martinotti cells

GABAA receptors

Α5-GABAA

Down syndrome

Synaptic inhibition

Tonic inhibition

Dendrites

Résumé

Les interneurones GABAergiques du néocortex, englobent un grand nombre de types cellulaires: certains innervent la région périsomatique des neurones pyramidaux (NP), d'autres ciblent leurs dendrites. Ici, nous avons étudié la sous-unité alpha5 du récepteur GABAA(GABAAR), qui contribuerait significativement à l’inhibition tonique. Nous avons constaté que, dans les NP de la couche 2/3 du cortex somatosensoriel chez la souris, alpha5 a une contribution négligeable à l'inhibition tonique. Inversement nous avons montré qu’alpha5 est spécifiquement exprimée aux synapses dendritiques entre les cellules de Martinotti (MC) et les NP, indiquant l’importance des alpha5-GABAARs dans l’inhibition dendritique synaptique. Nous avons aussi montré qu’alpha5 est exclusivement exprimé aux synapses MC-NP, en proposant les alpha5-GABAARs comme signature moléculaire spécifique de ces synapses dendritiques. En plus, des nombreuses maladies du cerveau sont le résultat du dysfonctionnement de circuits inhibiteurs distincts: par exemple, il a été montré que le traitement avec un agoniste inverse spécifique du récepteur alpha5-GABAA(alpha5IA) a permis la récupération des déficits cognitifs chez des modèles animaux de trisomie 21(DS) mais les mécanismes de cette récupération cognitive sont inconnus au niveau du circuit. Nos résultats préliminaires indiquent que les synapses GABAergiques dendritiques formées par les MCs sont spécifiquement modifiées chez les souris DS. Nous définirons si cette modification est spécifique à un circuit particulier. Nos expériences visent à comprendre les altérations spécifiques des circuits de la DS afin d’ouvrir de nouvelles pistes thérapeutiques.

Neocortical GABAergic interneurons encompass a vast number of cell types: some innervate the perisomatic region of cortical pyramidal neurons (PNs), whereas others target PN dendrites. Here we studied the alpha5 subunit of the GABAAR, which is believed to contribute significantly to tonic inhibition. We found that, in L 2/3 PNs of mouse somatosensory cortex, alpha5 provides a negligible contribution to tonic inhibition. Conversely, we found that alpha5 is specifically expressed at synapses between the dendrite-targeting interneurons Martinotti cells (MCs) thus indicating that GABAergic transmission through 5-GABAAR subtypes is important for synaptic dendritic inhibition. We also show that the expression of alpha5 is always present only at synapses made by MCs onto PNs. These results suggest alpha5-GABAARs as a molecular signature of specific inhibitory dendritic synapses involving MCs. Importantly, many brain diseases originate from dysfunctions of distinct inhibitory circuits and, in particular, alpha5-KO mice show improved learning: it was shown that the treatment with a highly specific alpha5 inverse agonist rescued learning and memory deficits in Ts65Dn mice, an animal model for Down syndrome (DS). Yet, the actual mechanisms underlying this cognitive rescue at the synaptic and circuit levels are unknown. Our preliminary results indicate that GABAergic synapses from dendrite-targeting MCs are specifically altered in DS. We are defining whether this alteration is circuit-specific. Our results will provide a better understanding of specific circuit alterations in DS, and will likely open new therapeutic avenues to alleviate cognitive impairment of this disease.