Etude du métabolisme des lymphocytes T CD4+ Foxp3+ régulateurs à l’homéostasie et dans un contexte inflammatoire

A study of CD4+ Foxp3+ regulatory T cell metabolism at homeostasis and during an inflammatory context

• Auteur / Autrice : Jordane Divoux
• Direction : Benoît Salomon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 27/09/2019
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre d'immunologie et des maladies infectieuses (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Isabelle Cremer
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Benoît Viollet, Alexandre Boissonnas
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sophie Brouard, Fabienne Andris

Mots clés

Mots clés contrôlés

Homéostasie

Lymphocytes -- Immunologie

Lymphocytes T régulateurs

Métabolisme

Système immunitaire

Mots clés libres

Lymphocytes T régulateurs

Métabolisme

MTOR

AMPK

Auto-immunité

Cancer

Regulatory T cells

Metabolism

MTOR

AMPK

Auto-immunity

Cancer

Résumé

Les lymphocytes T CD4+ Foxp3+ régulateurs (Treg) participent à la régulation de l’activité du système immunitaire et sont essentiel au maintien de la tolérance immune. Ces cellules sont ainsi bénéfiques lors de pathologies auto-immunes tandis que leur action anti-inflammatoire favorise la croissance tumorale. Comprendre le fonctionnement des Treg constitue donc un axe majeur pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques applicables à ces deux types de pathologies. Au cours de ce travail, nous nous sommes intéressés au métabolisme des Treg étant donné que les informations disponibles à ce jour font encore l’objet de controverse. A l’inverse des lymphocytes T conventionnels (Tconv), qui utilisent un métabolisme de type anabolique sous le control de mTOR, les Treg sont aujourd’hui considéré comme des cellules présentant un métabolisme de type catabolique favorisé par l’AMPK. Afin de vérifier cette hypothèse, nous avons utilisés des modèles murins de délétion conditionnelle permettant la délétion génique d’AMPK ou mTOR, spécifiquement dans les Treg. L’étude de ces souris a permis de mettre en évidence un rôle jusqu’ici insoupçonné de mTOR dans la stabilité et la migration des Treg ainsi qu’une implication de l’AMPK dans la capacité des Treg à inhiber la réponse anti-tumorale. Ces travaux remettent ainsi en question les considérations actuelles sur le métabolisme des Treg et ouvrent la voie vers une meilleure compréhension du métabolisme de ces cellules à l’homéostasie et en condition pathologique.

CD4+ Foxp3+ regulatory T cells (Treg) are able to control the activity of the immune system and are essential to maintain immune tolerance. These cells are thus beneficial in autoimmune diseases while their anti-inflammatory action promotes tumor growth. Understanding Treg biology is therefore a major axis for the development of new therapeutic strategies applicable to these two types of pathologies. In this work we investigated Treg metabolism as information available to date are still controversial. In contrast to conventional T cells (Tconv), which use anabolic metabolism under the control of mTOR, Treg are today considered as catabolic cells with a metabolism favored by AMPK. In order to test this hypothesis, we used conditional knock out mice allowing gene deletion of AMPK or mTOR, specifically in Treg. The study of these mice highlight an unsuspected role of mTOR in the stability and migration of Treg as well as an involvement of AMPK in the ability of Treg to inhibit anti-tumor response. This work puts in question current considerations on Treg metabolism and opens the way towards a better understanding of the metabolism of these cells at homeostasis and in pathological context.