Rôle pathophysiologique de Pyk2 dans le système nerveux

Pathophysiological role of Pyk2 in the nervous system

• Auteur / Autrice : Benoit de Pins
• Direction : Jean-Antoine Girault
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 12/09/2019
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut du Fer à Moulin (Paris ; 2007-2024)
• Jury : Président / Présidente : Jocelyne Caboche
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Christophe Corvol
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Véronique Sgambato-Faure, Emmanuel Valjent

Mots clés

Mots clés contrôlés

Souris de laboratoire

Expérimentation animale

Chorée de Huntington

Alzheimer, Maladie d'

Tyrosine kinases

Mots clés libres

Pyk2

Alzheimer

BDNF

Huntington

Stress

Cocaïne

Tyrosine kinase

Synapses

Pyk2

Alzheimer

BDNF

Huntington

Stress

Cocaine

Tyrosine kinase

Synapses

Résumé

Proline-rich tyrosine kinase 2 (Pyk2) est une tyrosine kinase dépendante du calcium de la famille de focal adhésion kinase (FAK). Cette thèse rapporte l’étude Pyk2 dans des conditions neuropathologiques in vivo, en utilisant des délétions conditionnelles ou totales de Pyk2 chez la souris. La délétion de Pyk2 dans l’hippocampe provoque des altérations synaptiques associées à des défauts de LTP et d’apprentissage lié à l’hippocampe confirmant l’importance de Pyk2 dans l’expression de la plasticité synaptique. Les maladies de Huntington et d’Alzheimer sont associées à un déficit du niveau total ou activé de Pyk2 dans l’hippocampe. Une surexpression de Pyk2 en utilisant un virus adéno-associé restaure les propriétés synaptiques ainsi que la mémoire. En parallèle, nous avons montré le bénéfice de la production de BDNF (un activateur connu de Pyk2) dans un modèle murin de la maladie d’Alzheimer. Dans l’amygdale en revanche, la délétion de Pyk2 empêche l’altération des épines et le développement de symptômes dépressifs induits par un stress chronique. Enfin, dans le striatum, le déficit de Pyk2 n’est pas associé aux mêmes altérations synaptiques observées ailleurs. Cependant, il s’accompagne d’une réponse altérée à une injection aiguë de cocaïne sans affectation de la sensibilisation locomotrice ou de la préférence de place conditionnée. Ce phénotype est récapitulé par la délétion de Pyk2 dans le noyau accumbens ou dans les neurones exprimant le récepteur D1, suggérant un rôle spécifique de Pyk2 dans ces neurones. Ce travail démontre un rôle important de Pyk2 dans les synapses et montre que son altération contribue au développement de troubles neurologiques.

Proline-rich tyrosine kinase 2 (Pyk2) is a calcium-dependent non-receptor tyrosine kinase of the focal adhesion kinase (FAK) family, enriched in forebrain neurons. In this thesis, I studied Pyk2 in neuropathological conditions in vivo, using total or conditional knock-out mice. Pyk2 deficit in the hippocampus resulted in alterations of NMDA receptors, PSD-95 and dendritic spines. These defects were associated with an impairment of CA1 LTP and hippocampal-related learning thus confirming the crucial importance of Pyk2 in the expression of synaptic plasticity. Huntington’s and Alzheimer’s diseases were associated with decreased in total Pyk2 or its activated forms in hippocampus. Overexpression of Pyk2 using adeno-associated virus rescued synaptic properties and memory deficits. In parallel with this main project, we showed the efficacy of astrocytic delivery of BDNF (a known activator of Pyk2) in a mouse model of Alzheimer’s disease. Conversely, deletion of Pyk2 in the amygdala prevented spine alterations and development of depressive-like symptoms induced by chronic unpredictable stress. Finally, in the striatum, Pyk2 deficiency was not associated with the synaptic defects observed in other brain areas. However, it decreased locomotor response to acute cocaine injection without altering locomotor sensitization and conditioned place preference. This phenotype was recapitulated by deletion of Pyk2 in the nucleus accumbens or in D1 receptor-expressing neurons suggesting a specific role of Pyk2 in these neurons. Taken together this work supports an important role for Pyk2 in synapses and shows that its alteration contributes to the development of neurological disorders.