Thèse soutenue

Conception de ligands allostériques du sous-type α5 des récepteurs nicotiniques à l'acétylcholine
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Auteur / Autrice : Marco Lepron
Direction : Delphine JosephEmmanuelle Drège
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Chimie thérapeutique
Date : Soutenance le 19/12/2019
Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biomolécules : conception, isolement, synthèse (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2002-....)
établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
Jury : Président / Présidente : Géraldine Masson
Examinateurs / Examinatrices : Delphine Joseph, Mathieu Pucheault, Jean-Marc Campagne
Rapporteurs / Rapporteuses : Mathieu Pucheault, Jean-Marc Campagne

Résumé

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Les récepteurs nicotiniques à l’acétylcholine (nAChRs) sont des protéines transmembranaires appartenant à la superfamille des canaux ioniques pentamériques activés par des ligands (pLGICs). Impliqués dans la transmission et la modulation de l’influx nerveux, ils sont à ce jour des cibles thérapeutiques privilégiées pour le traitement de neuropathologies telles que la maladie d’Alzheimer, la schizophrénie ou encore l’addiction au tabac. Les nAChRs neuronaux les plus répandus sont les sous-types α7 (homomérique) et α4β2 (hétéromérique). La sous-population mineure des récepteurs α5(α4β2)2 contenant la sous-unité « accessoire » α5 a récemment suscité beaucoup d’intérêt après qu’il a été découvert que des mutations de ce récepteur chez l’homme étaient fortement corrélées à l’addiction à la nicotine et au cancer du poumon. Ainsi, le sous-type α5(α4β2)2 constitue une cible prometteuse pour le développement de molécules anti-tabac par la conception de ligands spécifiques de l’interface α5/α4 agissant en tant que modulateurs allostériques positifs (PAM) ou négatifs (NAM).Bien que ce sous-type contenant la sous-unité α5 soit encore orphelin, une série d’alcaloïdes naturels ont été criblés sur AChBP-5/4, une protéine homologue du domaine extracellulaire des nAChRs dans laquelle l’interface α5/α4 a été recréée par mutagenèse dirigée. Quelques ligands présentant une affinité micromolaire ont été identifiés. Parmi ceux-ci, la (−)-lobéline est le hit le plus prometteur.Outre cette approche par criblage de molécules entières, nous avons initié un programme de conception de ligands par fragments (FBDD). Une banque « maison » de fragments nicotiniques a pu être constituée par déconstruction de plus de 300 ligands cholinergiques en 1300 fragments possédant les pharmacophores essentiels des molécules dont ils sont issus et se conformant à la règle des trois. Cette banque est actuellement évaluée par docking in silico et par des méthodes de criblage par RMN.En parallèle, inspirés par les caractéristiques structurales de la lobéline et les fragments communs des alcaloïdes cholinergiques, nous avons développé une stratégie de conception rationnelle de nouveaux ligands basée notamment sur l’hybridation. Dans ce contexte, nous avons développé de nouvelles méthodes de synthèse incluant la réduction intramoléculaire de complexes amine-borane et la fonctionnalisation énantiosélective d’iminiums masqués.