Conception de ligands allostériques du sous-type α5 des récepteurs nicotiniques à l'acétylcholine

par Marco Lepron

Thèse de doctorat en Chimie thérapeutique

Sous la direction de Delphine Joseph et de Emmanuelle Drège.

Le président du jury était Géraldine Masson.

Le jury était composé de Delphine Joseph, Mathieu Pucheault, Jean-Marc Campagne.

Les rapporteurs étaient Mathieu Pucheault, Jean-Marc Campagne.


  • Résumé

    Les récepteurs nicotiniques à l’acétylcholine (nAChRs) sont des protéines transmembranaires appartenant à la superfamille des canaux ioniques pentamériques activés par des ligands (pLGICs). Impliqués dans la transmission et la modulation de l’influx nerveux, ils sont à ce jour des cibles thérapeutiques privilégiées pour le traitement de neuropathologies telles que la maladie d’Alzheimer, la schizophrénie ou encore l’addiction au tabac. Les nAChRs neuronaux les plus répandus sont les sous-types α7 (homomérique) et α4β2 (hétéromérique). La sous-population mineure des récepteurs α5(α4β2)2 contenant la sous-unité « accessoire » α5 a récemment suscité beaucoup d’intérêt après qu’il a été découvert que des mutations de ce récepteur chez l’homme étaient fortement corrélées à l’addiction à la nicotine et au cancer du poumon. Ainsi, le sous-type α5(α4β2)2 constitue une cible prometteuse pour le développement de molécules anti-tabac par la conception de ligands spécifiques de l’interface α5/α4 agissant en tant que modulateurs allostériques positifs (PAM) ou négatifs (NAM).Bien que ce sous-type contenant la sous-unité α5 soit encore orphelin, une série d’alcaloïdes naturels ont été criblés sur AChBP-5/4, une protéine homologue du domaine extracellulaire des nAChRs dans laquelle l’interface α5/α4 a été recréée par mutagenèse dirigée. Quelques ligands présentant une affinité micromolaire ont été identifiés. Parmi ceux-ci, la (−)-lobéline est le hit le plus prometteur.Outre cette approche par criblage de molécules entières, nous avons initié un programme de conception de ligands par fragments (FBDD). Une banque « maison » de fragments nicotiniques a pu être constituée par déconstruction de plus de 300 ligands cholinergiques en 1300 fragments possédant les pharmacophores essentiels des molécules dont ils sont issus et se conformant à la règle des trois. Cette banque est actuellement évaluée par docking in silico et par des méthodes de criblage par RMN.En parallèle, inspirés par les caractéristiques structurales de la lobéline et les fragments communs des alcaloïdes cholinergiques, nous avons développé une stratégie de conception rationnelle de nouveaux ligands basée notamment sur l’hybridation. Dans ce contexte, nous avons développé de nouvelles méthodes de synthèse incluant la réduction intramoléculaire de complexes amine-borane et la fonctionnalisation énantiosélective d’iminiums masqués.

  • Titre traduit

    Conception of allosteric ligands for the α5 nicotinic acetylcholine receptors subtype


  • Résumé

    Nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) are transmembrane proteins belonging to the superfamily of pentameric ligand-gated ion channels (pLGICs). They mediate neuronal synaptic transmission and modulation and are currently a therapeutic target for a wide range of diseases including Alzheimer disease, schizophrenia, and tobacco addiction. The most abundant brain nAChRs are the homomeric α7 and heteromeric α4β2 subtypes. The minor subpopulation of the α5(α4β2)2 receptors containing the “accessory” α5 subunit raised recently much interest since its mutation in human population is strongly linked to both smoking addiction and lung cancer. Thus, the α5(α4β2)2 subtype constitutes a promising and specific target for the development of anti-smoking drugs through the design of α5/α4 interface-specific ligands that will act as Positive or Negative Allosteric Modulator (PAM/NAM).Albeit this α5-containing subtype remains orphan up to now, a series of natural alkaloids were randomly screened on AChBP-5/4, a surrogate of the extracellular domain of nAChRs in which the α5/α4 interface has been engineered by specific molecular mutations. A few ligands presenting an affinity for this mutant within a micromolar range were identified. Among them, (−)-lobeline is the most promising “hit”.Besides this screening approach of whole molecules, we initiated a program of Fragment-Based Drug Discovery (FBDD) of allosteric modulators. An in-house fragments library was built thanks to the deconstruction of more than 300 cholinergic ligands and was refined into 1300 fragments possessing the essential pharmacophoric elements and matching with the rule of three. This library is currently evaluated by in silico docking experiments and ligand-based NMR assays.In parallel, inspired by the lobeline structural features and fragments ubiquitously found in cholinergic alkaloids, we developed a strategy of rational design of new ligands or prototypes based on molecular hybridization. In this context, we shaped new synthetic pathways including diastereoselective intramolecular reduction from amine-borane complexes and enantioselective functionalization of masked iminium.


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