Thèse soutenue

Rôle glio-vasculaire de la dystrophine Dp71 : Altérations moléculaires et fonctionnelles chez un modèle murin déficient en Dp71
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Auteur / Autrice : Mehdi Belmaati cherkaoui
Direction : Cyrille Vaillend
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
Date : Soutenance le 20/12/2019
Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Signalisations et réseaux intégratifs en biologie (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2015-....)
Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
Laboratoire : Institut des neurosciences Paris-Saclay (Gif-sur-Yvette, Essonne ; 2015-....)
Jury : Président / Présidente : Philippe Vernier
Examinateurs / Examinatrices : Cyrille Vaillend, Philippe Vernier, Jérôme Badaut, Audrey Giocanti-Aurégan, Alvaro Rendon, Martine Cohen-Salmon
Rapporteurs / Rapporteuses : Jérôme Badaut, Audrey Giocanti-Aurégan

Résumé

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La déficience intellectuelle chez les patients atteints de myopathie de Duchenne a été associée à la perte de dystrophine Dp71, produit du gène dmd le plus abondant dans le cerveau adulte. La Dp71 est exprimée au cœur d’un complexe macromoléculaire impliqué dans l’ancrage de canaux ioniques (AQP4, Kir4.1) au niveau des pieds des astrocytes périvasculaires, ce qui suggère qu’une altération de la fonction gliale pourrait contribuer aux déficits cognitifs. Dans notre étude, nous avons caractérisé les altérations moléculaires présentes au niveau macroglial et vasculaire du fait de la perte sélective de Dp71 chez la souris Dp71-null. Dans un premier temps, au moyen d’analyses semi-quantitatives par microscopie électronique et/ou par immunofluorescence et microscopie confocale sur sections de tissu, nous démontrons la présence d’une réduction drastique mais partielle (70%) de l’expression polarisée des canaux AQP4 au niveau des pieds des cellules gliales entourant les capillaires du cervelet et de l’hippocampe, avec une réduction du β-dystroglycane (>50%) et une perte totale d’α1-syntrophine. L’expression résiduelle d’AQP4 dans les capillaires n’est pas liée à une compensation par d’autres dystrophines mais pourrait impliquer des protéines paralogues. Par contre, l’expression d’AQP4 autour des vaisseaux de gros calibres (artérioles précapillaires) est totalement préservée dans l’hippocampe. Nos résultats suggèrent l’implication d’une autre dystrophine au niveau glial et endothelial, la Dp140, et de la Dp427 au niveau des muscles lisses de ces gros vaisseaux. Dans une seconde partie de ce travail de thèse, une étude collaborative a permis de mettre en évidence un oedème des pieds des cellules gliales et des altérations modérées de l’intégrité de la barrière hémato-encéphalique. L’ensemble de ces résultats suggère que chez la souris Dp71-null, l’absence d’α1-syntrophine et la réduction de la distribution polarisée des canaux AQP4 au niveau des pieds des cellules gliales altère l’homéostasie hydrique et certaines fonctions de la barrière vasculaire, ce qui pourrait contribuer aux déficits synaptiques et cognitifs décrits dans ce modèle.