Nouvelles stratégies pour la synthèse d'hétérocycles chiraux par catalyse à l’Au(I)

New strategies for the synthesis of chiral heterocycles with gold catalysis

• Auteur / Autrice : Nicolas Glinsky-Olivier
• Direction : Xavier Guinchard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 13/12/2019
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences chimiques : molécules, matériaux, instrumentation et biosystèmes (Orsay, Essonne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de chimie des substances naturelles (Gif-sur-Yvette, Essonne ; 1959-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Vincent Gandon
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Xavier Guinchard, Vincent Gandon, Gaëlle Blond, Gilles Lemière, Angela Marinetti, Julien Pytkowicz
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Gaëlle Blond, Gilles Lemière

Mots clés

Mots clés contrôlés

Indole

Catalyse asymétrique

Synthèse asymétrique

Chimie des composés hétérocycliques

Catalyse à l'or

Organocatalyse

Mots clés libres

Organocatalyse

Catalyse à l'Au(I)

Chimie hétérocyclique

Synthèse asymétrique

Réaction de Pictet-Spengler

Tétrahydro-β-carbolines

Organocatalysis

Gold catalysis

Heteocycles chemistry

Asymetric synthesis

Pictet-Spengler reaction

Tetrahydro-β-carbolines

Résumé

Les tétrahydro-β-carbolines sont des motifs présents dans de nombreux produits naturels. La plupart de ces produits étant chiraux, il est particulièrement important de contrôler la stéréochimie absolue du carbone stéréogène des tétrahydro-β-carbolines. La catalyse énantiosélective à l’Au(I) est un domaine en pleine expansion. Nous décrivons dans cette thèse le développement d’une réaction de Pictet-Spengler énantiosélective catalysée par des complexes d’Au(I) chiraux. Nous avons pu synthétiser plus de 40 tétrahydro-β-carbolines à partir d’aldéhydes fonctionnalisés avec des excès énantiomériques associés allant jusqu’à 95 %. L’Au(I) n’étant pas un métal connu pour catalyser cette classe de réaction, celle-ci procède par un mécanisme original d’auration d’indole. Pour tenter de démontrer la vraisemblance du mécanisme réactionnel proposé, nous avons réalisé des études expérimentales et théoriques par calculs DFT. Nous avons par la suite étendu cette nouvelle réactivité de l’Au(I) à d’autres réactions de Pictet-Spengler en utilisant des analogues de tryptamines. Enfin, nous avons mis au point la synthèse de motifs indoloquinuclidines. Ces derniers ont été synthétisés de manière énantiosélective en combinant l’organocatalyse par des acides phosphoriques chiraux et la catalyse à l’Au(I).

Tetrahydro-β-carbolines are moieties commonly found in many natural products. Most of them being chiral compounds, it is of high importance to be able to control the stereochemistry of the chiral center of the tetrahydro-β-carbolines. Enantioselective gold catalysis has been developping for a few years. In this PhD work, we report the development of an enantioselective Pictet-Spengler reaction using chiral Au(I) complexes. We were able to synthesize more than 40 enantioenriched tetrahydro-β-carbolines with enantiomeric excesses up to 95 %. It is surprising that a Au(I) complex is able to catalyse such a reaction. It hence process via an original mechanism including an auration step of the indole. In order to solve the mechanism of this reaction, we performed both experimental and computational studies. We then extented this new Au(I) reactivity to other Pictet-Spengler like reactions using analogs of tryptamines. At last, we have developed the synthesis of new indoloquinuclidines scaffolds. Those molecules were synthesized in an enantioselective manner using the combination of organocatalysis with chiral phosphoric acids and gold catalysis.