Identification de nouvelles thérapeutiques ciblées dans le cancer du sein à l’aide d’un large panel de tumeurs humaines xénogreffées

Identification of NewTargeted Therapeutic Strategies for the Management of Breast Cancer Using a Large Panel of Patient-Derived Xenografts

• Auteur / Autrice : Florence Coussy
• Direction : Ivan Bièche, Elisabetta Marangoni
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 18/12/2019
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie : biologie-médecine-santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Service de génétique oncologique - Laboratoire d’Investigation Préclinique. Paris
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Alain Puisieux
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Ivan Bièche, Elisabetta Marangoni, Alain Puisieux, Philippe Juin, Éric Pasmant, Ken André Olaussen, Magali Lacroix-Triki, Florence Lerebours
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Philippe Juin, Éric Pasmant

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tumeurs du sein triple-négatives

Tests d'activité antitumorale sur modèle de xénogreffe

Gène PIK3CA

Thérapie moléculaire ciblée

Mots clés libres

Therapies ciblées

Xenogreffes

Cancer sein triple negatif

Cancer apocrine

Cancer metaplasique

Voies designalisation PI3K-RTK-MAPK

Targeted therapies

Xenografts

Triple negative breast cancer

Apocrine carcinoma

Metaplastic carcinoma

PI3K-RTK-MAPK pathway

Résumé

Le cancer du sein triple négatif (CSTN) représente 10-15% des cancers du sein. Son pronostic est sombre en particulier face à la rareté des thérapies ciblées adaptées à ce sous type. Sa complexité de prise en charge est directement liée à sa grande hétérogénéité tant au niveau moléculaire que morphologique.Dans ce contexte, nous avons développés des modèles de Patient Derived Xenograft (PDX) issus de CSTN. Ce modèle, robuste, a la particularité de retenir les caractéristiques (histologiques, génotypiques mais aussi phénotypiques) des tumeurs observées chez les patients.Dans notre cohorte de 61 PDX de CSTN, nous avons confirmé l’hétérogénéité anatomopathologique et génomique de ce sous type. Les différentes anomalies moléculaires mises en évidence sont de faible fréquence (<10%) mais 88% de nos modèles ont une altération potentiellement ciblables et plus de la moitié ont au moins 2 altérations ciblables. Nous nous sommes particulièrement intéressés à 2 sous types de CSTN : (i) le sous -type LAR (Luminal Androgen Receptor) dont nous avons décrit les premiers modèles de PDX : ces modèles présentent des altérations fréquentes de la voie PI3K ainsi que des réponses majeures aux inhibiteurs de cette voie ; (ii) le sous type métaplasique, dont 4 de nos 9 modèles présentent une double altération genomique dans les voies PI3K et RTK-MAPK ainsi que des réponses complètes et durables à la combinaison d’inhibiteurs de PI3K et de MAPK.Dans les autres sous-types de CSTN, nous avons également mis en évidence des taux de réponse importants aux inhibiteurs de la voie PI3K et MAPK. Les biomarqueurs de réponse à ces différentes thérapies ciblées testées sont en cours d’étude en particulier par intégration des données génomique et protéique de nos modèles.

Triple negative breast cancer (TNBC) accounts for 10-15% of breast cancers. Its prognosis is worse, particularly due to the rarity of targeted therapies adapted to this subtype. Its complexity of management is directly related to its high heterogeneity, both at the morphological and genomical levels.In this context, we developed Patient Derived Xenograft (PDX) models from TNBC. This robust model has the specificity of retaining the characteristics (histological, genotypic but also phenotypic) of the tumors observed in patients.In our cohort of 61 PDXs of TNBC, we confirmed the anatomopathological and genomical heterogeneity of this subtype. Majority of targeted alterations are of low frequency (<10%) but 88% of our models harbour a potential targetable alteration and more than half have at least 2 targetable alterations. We were particularly interested in 2 subtypes of TNBC: (i) the LAR subtype for which we have described the first PDX models: these models present frequent alterations of the PI3K pathway as well as major responses to PI3K inhibitors; (ii) the metaplastic subtype, of which 4 of our 9 models show double alterations in the PI3K and RTK-MAPK pathways and complete and durable responses to the combination of PI3K-MAPK inhibitors.In the other CSTN subtypes, we have also demonstrated significant response rates to PI3K and MAPK inhibitors. Biomarkers of response to these various targeted therapies tested are being studied, in particular by integrating the genomic and protein data from a higher number of PDX models.