Effets iatrogènes à long terme de la radiothérapie dans l’enfance : prédiction de risque et dépistage

Long-term Iatrogenic Effects of Radiotherapy in Childhood : Risk Prediction and Screening

• Auteur / Autrice : Charlotte Demoor Goldschmidt
• Direction : Florent de Vathaire, Stéphane Supiot
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Santé publique - épidémiologie
• Date : Soutenance le 29/11/2019
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé Publique (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2015-...)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche en épidémiologie et santé des populations (Villejuif, Val-de-Marne ; 2010-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Stéphane Supiot, Jacqueline Clavel, Philip Poortmans, Lorna Zaletel, Leatitia Padovani, Nathalie Pelletier-Fleury, Jean-louis Habrand
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jacqueline Clavel, Philip Poortmans

Mots clés

Mots clés contrôlés

Survivants du cancer

Cancer -- Épidémiologie

Maladies iatrogéniques

Cancer -- Thérapeutique

Cancérologie

Mots clés libres

Onco-Pédiatrie

Radiothérapie

Suivi à long-Terme

Séquelles

Dépistage

Cancers secondaires

Pediatric oncology

Radiotherapy

Long-Term follow up

Sequelae

Screening

Secondary cancers

Résumé

Contexte : De nos jours, la survie à 5 ans des enfants atteints d’un cancer dépasse les 80% en France, ce qui correspond à plus de 50 000 adultes guéris d’un cancer pédiatrique, mais la prévalence des complications à long terme dépasse 60% après un suivi de 30 ans. Dans cette thèse, nous nous sommes intéressés à deux problème de santé distincts : l’un grave et mortel, qui est le risque de cancer secondaire du sein – l’autre, morbide, altérant la qualité de vie et multifactoriel, qui est le risque d’une petite taille à l’âge adulte. Méthodes : L’approche fut différente, essentiellement descriptive avec une analyse de terrain, puis interventionnelle avec la mise en place d’un programme national de dépistage dans une population ciblée pour le cancer du sein secondaire – et analytique avec élaboration d’un modèle de prédiction du risque pour le risque d’une petite taille à l’âge adulte. La population étudiée fut en majeure partie celle de la cohorte française FCCSS, qui sont des adultes guéris d’un cancer pédiatrique solide et traités avant 2000, à laquelle se sont associés quelques centres pour la partie sur le cancer du sein.Résultats : Peu de femmes guéries d’un cancer dans l’enfance et dont le traitement comportait entre autres de la radiothérapie bénéficiaient d’un dépistage (21,2% et 15,4% avec des examens radiologiques). Une proportion importante de carcinomes infiltrants étaient agressifs avec 29% de tumeurs triple négatives. Sur un plan interventionnel, le programme DeNaCaPST a débuté il y a 18 mois et a été confronté au problème du suivi, et de la transition de ces adultes guéris. Concernant le risque de petite taille adulte, nous avons pu préciser que de faibles doses de radiothérapie reçues par l’hypophyse étaient un facteur de risque significatif, que ce risque augmentait avec la dose, qu’un grand champ sur la colonne était également un paramètre important. Etre petit et être jeune au diagnostic du cancer pédiatrique étaient deux facteurs de risque supplémentaires. Par ailleurs, nous avons découvert l’impact de deux molécules de chimiothérapie de la famille des alkylants : le busulfan et la lomustine. Conclusion : Les cancers du sein secondaires rappellent ceux survenant chez les femmes ayant une mutation constitutionnelle BRCA (âge de survenue, incidence cumulée à 50 ans, agressivité des cancers, taux de bilatéralité), ce qui a justifié l’élaboration d’un programme national, inspiré de celui pour les femmes à haut risque du fait d’une mutation génétique pour que « à risque égale, un dépistage égal ». Le réseau de prise en charge nécessaire se met progressivement en place, nécessitant plusieurs amendements au programme. Concernant le risque de petite taille à l’âge adulte, d’autres études sont nécessaires pour confirmer nos découvertes.

Background: Today, the five-year survival rate of children with cancer in France is over 80%, which corresponds to more than 50,000 adults cured of pediatric cancer, but the prevalence of long-term complications exceeds 60% after a 30-year follow-up. In this thesis, we focused on two distinct health problems: one serious and fatal, which is the risk of secondary breast cancer - the other morbid, affecting quality of life and multifactorial, which is the risk of a small height in adulthood. Methods: The approach was different, essentially descriptive with field analysis, followed by intervention with the implementation of a national screening program in a targeted population for secondary breast cancer - and analytical with the development of a risk prediction model for small height risk in adulthood. The population studied was mainly that of the French FCCSS cohort, which are adults cured of childhood solid cancer and treated before 2000, with which some centres have joined for the breast cancer part. Results: Few women cured of childhood cancer and whose treatment included radiotherapy were screened (21.2% and 15.4% with radiological examinations). A significant proportion of infiltrating carcinomas were aggressive with 29% of triple negative tumors. On an intervention level, the DeNaCaPST program began 18 months ago and faced the problem of follow-up and transition of these survivors.Concerning the risk of small adult size, we were able to specify that low doses of radiotherapy received by the pituitary gland were a significant risk factor that this risk increased with the dose, that a large field on the spine was also an important parameter. Being small and being young at diagnostic of childhood cancer were two additional risk factors. In addition, we discovered the impact of two chemotherapy molecules from the alkylant family: busulfan and lomustine. Conclusion: Secondary breast cancers are reminiscent of those occurring in women with a BRCA constitutional mutation (age of onset, cumulative incidence at 50 years, aggressiveness of cancers, bilaterality rate), which justified the development of a national program, inspired by that for women at high risk due to a genetic mutation so that "equal risk, equal screening". The necessary care network is gradually being set up, requiring several amendments to the program. Regarding the risk of small height in adulthood, further studies are needed to confirm our findings.