Synthèses totales d’alcaloïdes indolo-monoterpéniques : (–)-17-nor-excelsinidine, (+)-16-épi-pléiocarpamine, (+)-16-hydroxyméthyl-pléiocarpamine et (+)-taberdivarine H

Total Syntheses of Monoterpene Indole Alkaloids : (–)-17-nor-excelsinidine, (+)-16-epi-pleiocarpamine, (+)-16-hydroxymethyl-pleiocarpamine et (+)-taberdivarine H

• Auteur / Autrice : Maxime Jarret
• Direction : Guillaume Vincent
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 12/12/2019
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences chimiques : molécules, matériaux, instrumentation et biosystèmes (Orsay, Essonne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de chimie moléculaire et des matériaux d’Orsay (Orsay, Essonne ; 2006-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Janick Ardisson
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Guillaume Vincent, Janick Ardisson, Muriel Pipelier, Stéphane Quideau, Xavier Guinchard, Cyrille Kouklovsky
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Muriel Pipelier, Stéphane Quideau

Mots clés

Mots clés contrôlés

Alcaloïdes indoliques

Synthèse totale

Mots clés libres

Synthèse totale

Alcaloïdes indolo-monoterpéniques

Pléiocarpamine

Mavacuran

Excelsinidine

Total synthesis

Monoterpene indole alkaloids

Pleiocarpamine

Mavacuran

Excelsinidine

Résumé

La pléiocarpamine est un alcaloïde indolo-monoterpénique de la famille des mavacurans. L’intérêt de cette substance naturelle réside dans sa capacité d’assemblage avec divers alcaloïdes indoliques donnant lieu à des bisindoles de structures complexes possédant des activités biologiques significatives. Plusieurs stratégies ont été étudiées pour la synthèse totale de ce composé pentacyclique. Notamment, la contraction d’un cétolactame a été envisagée pour la formation du cycle E. De manière inattendue, cette stratégie a conduit à la première synthèse totale de la (–)-17-nor-excelsinisine, un alcaloïde zwitterionique avec des activités antivirales. En parallèle, cette substance naturelle a été obtenue par cyclisation oxydante bioinspirée entre le formylester et l’atome d’azote aliphatique de la geissoschizine. La quaternarisation de ce dernier a ensuite permis de guider la chimiosélectivité de cette réaction vers le noyau indolique. Ainsi le couplage oxydant avec l’atome d’azote indolique a généré la liaison signature des mavacurans. Grâce à cette stratégie, plusieurs alcaloïdes de cette famille : (+)-taberdivarine H, (+)-16-hydroxyméthyl-pléiocarpamine et (+)-16-épi-pléiocarpamine, ont été synthétisés. Par la suite, une synthèse totale racémique de cette dernière a également été réalisée en seulement neuf étapes grâce à l’addition 1,4 intermoléculaire diastéréosélective d’un iodure de vinyle sur un indolylacrylate tétracyclique et à la fermeture finale du cycle D par substitution nucléophile. Le développement d’une version énantiosélective a été initié. Finalement, une étude a été réalisée pour la synthèse de la pycnanthinine, un bisindole dérivé de la pléiocarpamine.

Pleiocarpamine is a monoterpene indole alkaloid of the mavacuran family. The main interest of this natural product is its ability to assemble with various indole alkaloids to give structurally complex bisindoles with significant biological activities. Several strategies have been studied for the total synthesis of this pentacyclic compound. Especially, the ring contraction of a ketolactam was contemplated for E-ring formation. Unexpectedly, this strategy led to the first total synthesis of (–)-17-nor-excelsinisine, a zwitterionic alkaloid with antiviral activities. Simultaneously, this natural product was obtained via a bioinspired oxidative cyclization between the formylester and the aliphatic nitrogen atom of geissoschizine. Quaternarization of the latter allowed to guide the reaction chemoselectivity towards the indole nucleus. Therefore the oxidative coupling with the indolic nitrogen atom etablished the signature bond of the mavacurans. Thanks to this strategy, several alkaloids of this family: (+)-taberdivarine H, (+)-16-hydroxymethyl-pleiocarpamine and (+)-16-epi-pleiocarpamine, were synthetized. Subsequently, a racemic total synthesis of the latter was completed in only nine steps via a diastereoselective intermolecular 1,4 addition of a vinyl iodide into a tetracyclic indolylacrylate and a final D-ring closure by nucleophilic substitution. The development of an enantioselective version has been initiated. Finally, a study was performed for the assembly of pycnanthinine, a pleiocarpamine-derived bisindole.