Développement de nanomédicaments pour les troubles inflammatoires : évaluation de l’effet protecteur dans des modèles précliniques

Development of nanomedicines for inflammation disorders : evaluation of pharmacological efficacy on preclinical models

• Auteur / Autrice : Flavio Dormont
• Direction : Patrick Couvreur, Mariana Varna-Pannerec
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacotechnie et biopharmacie
• Date : Soutenance le 15/11/2019
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Galien Paris-Saclay (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 1998-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Fabienne Testard
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Patrick Couvreur, Mariana Varna-Pannerec, Fabienne Testard, Maria Blanco-Pietro, Stefaan De Smedt, Thomas Pons
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Maria Blanco-Pietro, Stefaan De Smedt

Mots clés

Mots clés contrôlés

Antioxydants

Adénosine

Nanoparticules

Inflammation

Mots clés libres

Squalène

Adénosine

Antioxydants

Modèles précliniques

Nanothérapie

Inflammation

Inflammation

Nanotherapy

Preclinical models

Antioxidants

Adenosine

Squalene

Résumé

Les syndromes inflammatoires, marqués par une réaction excessive du système immunitaire, sont associés à de nombreuses conditions pathologiques comme le sepsis, les accidents d’ischémie/reperfusion ou l’athérosclérose. En effet, une réponse inflammatoire excessive à l’encontre des tissus caractérise souvent l’apparition et la pathophysiologie de ces maladies complexes pour lesquelles ils manquent toujours des traitements efficaces. Ainsi, la plupart des thérapies disponibles pour adapter la réponse inflammatoire sont limitées la plupart du temps par des effets secondaires indésirables, une mauvaise spécificité et par l’apparition d’états d’immunodéficience.Des avancées en délivrance de médicaments ont permis le développement de nombreux outils qui aident à adapter la stratégie d’administration d’agents pharmaceutiques. Notamment, les “nanomédecines” ont permis d’obtenir de nombreuses innovations en oncologie et en technologie diagnostique. En améliorant le ciblage des médicaments et en protégeant l’agent pharmaceutique d’une métabolisation précoce, les nanomedicines permettent d’améliorer l’index thérapeutique de certaines molécules, résultant en une amélioration du prognostic patient. Néanmoins, avec ces promesses viennent des limitations notables, comme le faible taux de chargement en drogue de certaines nanoformulations, un développement industriel compliqué ou un mauvais contrôle du relargage.Pour répondre à ces limitations, l’équipe du Pr. Couvreur développe depuis 2004 une nouvelle stratégie d’encapsulation des médicaments, appelée « squalenoylisation ». Ainsi, le couplage d’agents actifs avec des dérivés du squalène, un lipide endogène, biocompatible et biodégradable, permet d’obtenir des nanoparticules stables, avec haut taux de chargement et faible toxicité. Les nanoparticules obtenues présentent dans de nombreux cas une pharmacocinétique plus avantageuses ainsi que distribution plus ciblée aux zones pathologique. L’application de cette technique à l’adénosine, une molécule au potentiel thérapeutique important mais limité par un temps de demi-vie plasmatique extrêmement court, a fourni des résultats particulièrement prometteurs dans le cadre du traitement de l’ischémie cérébrale et du traumatisme de la moëlle épinière.Un autre avantage des nanoparticules à base de squalène est qu’elles rendent possible l’encapsulation de plusieurs agents thérapeutiques au sein d’un même système, permettant ainsi des traitements multi-drogue. Ceci est un outil important dans le contexte d’une réponse excessive du système immunitaire, où convergent souvent plusieurs facteurs pour faire progresser la maladie. Par exemple, il a été établi que l’auto-inflammation est souvent maintenue par des cercles vicieux entre stress oxydant et cascades pro-inflammatoires, ces deux voies de signalisation contribuant l’une à l’autre et inhibant le retour à l’homéostasie. Il n’existe pour l’instant pas de thérapies efficaces contre ce couplage pathologique. Part conséquent, un des objectifs de cette thèse était de développer et de tester sur de modèles précliniques d’inflammation excessive, des nanoparticules à base de squalène encapsulant deux agents thérapeutiques : l’adénosine, comme médiateur endogène des réponses inflammatoires et un antioxydant comme inhibiteur du stress oxydant. Notre hypothèse étant qu’une thérapie multi-drogue pourrait être avantageuse pour contrer les nombreux processus pathogènes qui se renforcent mutuellement lors des réponses inflammatoires ; mais aussi qu’une formulation sous forme de nanoparticules pourrait fournir des propriétés de ciblage intéressantes.

Advances in drug delivery have led to the development of many tools that help tailor the drug delivery strategy. In particular, “nanomedicines” have made it possible to obtain numerous innovations in oncology and diagnostic technology. By improving drug targeting and protecting the pharmaceutical agent from early metabolism, nanomedicines improve the therapeutic index of certain molecules, resulting in improved patient prognosis. However, with these promises come notable limitations, such as the low drug loading rate of certain nanoformulations, complicated industrial development or poor release control. Squalene-based nanoparticles have been developed to meet these limitations. Another advantage of squalene-based nanoparticles is that they make it possible to encapsulate several therapeutic agents within the same system, thus allowing multi-drug treatments.This is an important tool in the context of an excessive inflammatory response, where many factors often converge to advance the disease. Therefore, one of the objectives of this thesis was to develop and test on preclinical models of inflammation, squalene-based nanoparticles encapsulating two therapeutic agents: adenosine, as an endogenous mediator of inflammatory responses and an antioxidant as an inhibitor of oxidative stress. Our hypothesis is that a multi-drug therapy could be advantageous to counter the many pathogenic processes which reinforce each other during inflammatory responses, but also that a formulation in the form of nanoparticles could provide interesting targeting properties. During the work of this thesis, we also have the feasibility of industrial translation of the synthesis of squalene-based bioconjugates.