Prise de décision individualisée en immuno-oncologie guidée par l'intelligence artificielle et l'analyse du phénotype tumoral en imagerie médicale

Radiomics : Artificial Intelligence Driven Extraction of Information from Medical Images to Guide Clinical Decision in Cancer Patients Treated with Immunotherapy

• Auteur / Autrice : Laurent Dercle
• Direction : Aurélien Marabelle
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 12/11/2019
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie : biologie-médecine-santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunologie anti-tumorale et immunothérapie des cancers (Villejuif, Val-de-Marne)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Lawrence H. Schwartz
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Aurélien Marabelle, Lawrence H. Schwartz, Naiyer A. Rizvi, Andrew F. Laine, Jean-Charles Soria, Binsheng Zhao, Eric Deutsch, Roch Houot, Judith Michels
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Naiyer A. Rizvi, Andrew F. Laine

Mots clés

Mots clés contrôlés

Résultat thérapeutique

Récepteur-1 de mort cellulaire programmée

Médecine de précision

Survie (médecine)

Marqueurs biologiques

Imagerie médicale

Immunothérapie anticancéreuse

Mots clés libres

Imagerie médicale

Biomarqueur

Oncologie

Survie

Machine learning

Radiomics

Medical Imaging

Biomarker

Oncology

Survival

Machine learning

Radiomics

Résumé

Les immunothérapies ciblant les voies du récepteur de la mort cellulaire programmée 1 et de son ligand (anti-PD(L)1) se sont révélées être un traitement efficace pour de nombreux cancers. Le traitement par anti-PD(L)1 constitue un changement de paradigme en oncologie puisque son activité repose sur la restauration d'une réponse efficace des cellules T antitumorales. Deux raisons principales expliquent la nécessité d’identifier des biomarqueurs permettant de prédire la survie et l'efficacité anticancéreuse des anti-PD(L)1. Premièrement, un excès de décès a été observé dans le groupe expérimental d’essais de phase III randomisés comparant les immunothérapies anti-PD(L)1 à la chimiothérapie. Parmi les hypothèses controversées pouvant expliquer cette observation, le manque d'efficacité de l'anti-PD(L)1 chez les patients atteints d'une maladie à croissance rapide (appelés ''progresseurs rapides'') par rapport à un effet paradoxal de l'accélération de la maladie sous immunothérapie (dits ''hyperprogresseurs'') sont souvent mentionnés. Deuxièmement, les critères de réponse en imagerie jouent un rôle essentiel dans la prise en charge des patients cancéreux et définissent une ''stratégie attentiste'' pour les patients avec une maladie évolutive en imagerie. Le mécanisme d’action distinct des anti-PD(L)1, qui restaurent la capacité anti-tumorale du système immunitaire, conduisent à la survenue de profils de réponse non conventionnels tels que la pseudoprogression, l’hyperprogression, l’effet abscopal et les toxicités liées au système immunitaire. Nous avons tiré parti de l’apprentissage automatique pour confronter différents facteurs pronostiques / prédictifs et identifier les biomarqueurs d'imagerie associés à la mort prématurée sous immunothérapie anti-PD(L)1. Nous avons exploité des données transcriptomiques pour déterminer les voies biologiques liées à ces facteurs pronostiques / prédictifs. Nos résultats démontrent qu'un sous-ensemble limité de biomarqueurs d'imagerie peut prévoir la survie globale des patients. La classification de ces biomarqueurs d'imagerie en caractéristiques distinctives fournit une structure conceptuelle et une cohérence logique délimitant les interconnexions entre eux. Ces caractéristiques distinctives peuvent être comprises comme des circuits physiologiques distincts perturbées par le cancer et liés à une survie plus courte : organotropisme hépatique, charge tumorale élevée, hétérogénéité importante dans la vascularisation ou le métabolisme de la tumeur, infiltration le long des bordures de la tumeur, irrégularité de la forme tumorale, forte consommation de glucose, sarcopénie, et métabolisme élevé de la moelle osseuse. En utilisant l’apprentissage automatique, nous avons démontré que l’augmentation de la lactate déshydrogénase sérique et la présence de métastases hépatiques au scanner étaient deux facteurs indépendants de décès prématuré après l’initiation du traitement anti-PD(L)1. L'analyse transcriptomique a identifié des voies de signalisations susceptibles de donner lieu à de nouveaux traitements, et d'améliorer l'efficacité des anti-PD(L)1. Dans une perspective plus large, cela démontre la nécessité de continuer à développer une technologie d'imagerie de pointe pour améliorer la surveillance des patients atteints de cancer traités avec des immunothérapeutiques. Cela implique l'analyse et la liaison des données en pathologie, en oncologie, en radiologie et en médecine nucléaire, ainsi que la capacité de travailler avec de larges ensembles de données. Par conséquent, il est nécessaire de développer des programmes de radiomique pour développer des outils prédictifs utiles au diagnostic, à l'évaluation et à la gestion de tous les types de patients cancéreux. En conclusion, les approches de médecine de précision axées sur la radiomique pourraient améliorer la vie des patients cancéreux traités par immunothérapie anticancéreuse.

Immunotherapies targeting the programmed cell death receptor-1 and ligand-1 pathways (anti-PD(L)1) have emerged as an effective treatment for a variety of cancers. Anti-PD(L)1 is a paradigm shift in the treatment of cancers since its activity relies on restoring an efficient anti-tumor T-cell response. Two main reasons explain the need to investigate biomarkers forecasting survival and predicting the anti-cancer efficacy of anti-PD(L)1. First, an excess of death has been observed in the experimental arm of randomized phase III trials comparing anti-PD(L)1 immunotherapies to chemotherapy for multiple cancers. Among the controversial hypotheses that would explain this observation are frequently mentioned the lack of effectiveness of anti-PD(L)1 in patients with a fast-growing disease (so-called ''fast progressors'') vs. a paradoxical effect of disease acceleration under immunotherapy (so-called ''hyperprogressors''). Second, imaging response criteria play a pivotal role in guiding cancer patient management and define a ''wait and see strategy'' for patients treated with anti-PD(L)1 in monotherapy with progressive disease. The distinct mechanisms of anti-PD(L)1, which restore the immune system's anti-tumor capacity, leads to unconventional immune-related phenomena. From a medical imaging standpoint, it translates into pseudoprogression, hyperprogression, abscopal effect, and immune-related adverse events. We leveraged machine learning approaches to challenge the prognostic/predictive factors and identify which imaging biomarkers are associated with early death upon anti-PD(L)1 immunotherapy. We mined transcriptomic data to determine the biological pathways related to these prognostic/predictive factors. Our results demonstrate that a limited subset of imaging biomarkers can forecast overall survival. The classification of these imaging biomarkers into distinct hallmarks provides a conceptual structure and logical coherence delineating the interconnections between them. These hallmarks can be understood as distinct physiological circuits disrupted by cancer that are linked to shorter survival: liver organotropism, high tumor burden, high heterogeneity in tumor vascularity or metabolism, infiltration along tumor boundaries, irregularity in tumor shape, high glucose consumption, sarcopenia, and high bone marrow metabolism. Using machine-learning, we demonstrated that increased baseline serum lactate dehydrogenase and the presence of liver metastasis on CT-scan are two independent drivers of premature death after anti-PD(L)1 initiation. Transcriptomic analysis identified actionable pathways amenable to novel treatments, which could improve anti-PD(L)1 efficacy. From a broader perspective, this demonstrates the need to continue to develop advanced imaging technology to enhance the monitoring of cancer patients treated with immunotherapeutics. This involves analyzing and linking data in pathology, oncology, and radiology, and the ability to work with extensive datasets. Therefore, there is a need to develop comprehensive programs of radiomics for predictive tools that benefit diagnosis, assessment, and management of all types of cancer patients. In conclusion, radiomics driven precision medicine approaches could improve the lives of cancer patients treated with cancer immunotherapy.