Régulation du métabolisme énergétique cardiaque par l’AMP kinase : Implication dans l’insuffisance cardiaque et effet du sexe biologique

Regulation of cardiac energetic metabolism by AMP kinase : Regarding heart failure and biological sex effect

• Auteur / Autrice : Lucile Grimbert
• Direction : Anne Garnier-Fagart
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie, physiopathologie
• Date : Soutenance le 08/11/2019
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Signalisation et physiopathologie cardiovasculaire (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2006-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Imad Kansau
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Anne Garnier-Fagart, Imad Kansau, Catherine Vergely-Vandriesse, Uwe Schlattner, Jean-François Arnal, Monique Bernard
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Catherine Vergely-Vandriesse, Uwe Schlattner

Mots clés

Mots clés contrôlés

Mitochondries

Fibrose

AMP kinase

Myocarde

Mots clés libres

Myocarde sain et défaillant

AMP kinase

Fibrose

Mitochondrie

Cardiolipide

Dimorphisme sexuel

Healthy and failing heart

AMP kinase

Fibrosis

Mitochondria

Cardiolipin

Sexual dimorphism

Résumé

L’AMPK est un senseur métabolique qui phosphoryle de nombreux substrats afin de maintenir l’homéostasie énergétique cellulaire. Dans le cœur, un rôle protecteur de l’AMPK a été montré dans des modèles pathologiques, néanmoins la spécificité cardiaque, métabolique et sexuelle des effets protecteurs de l’AMPK n’a pas été complètement élucidée. Nous avons donc généré un modèle de souris invalidées pour l’AMPKalpha2, l’isoforme majoritaire dans le cœur. Cette délétion est induite spécifiquement dans le cœur et à l’âge adulte après injection de tamoxifène. A l’état basal, la délétion de l’AMPKalpha2 a induit une dysfonction systolique progressive du ventricule gauche et le développement d’une fibrose cardiaque uniquement chez les souris mâles. Seize semaines après induction de la délétion, ces altérations cardiaques sont associées à une diminution de la respiration mitochondriale initiée par le complexe I de la chaîne respiratoire qui pourrait être liée au réarrangement des espèces de cardiolipides et à l’augmentation de la proportion de complexe I non intégré dans des supercomplexes observés chez ces souris mâles KO. Ces effets induits par la délétion de l’AMPKalpha2 ne sont pas observés chez les femelles KO mais la fibrose cardiaque et le remodelage des cardiolipides ont été retrouvés chez des souris femelles KO ayant subi une ovariectomie. Ces résultats montrent aussi une implication de l’AMPK dans la régulation de la fibrose cardiaque et de la composition en cardiolipides de la membrane mitochondriale et mettent également en avant un dimorphisme sexuel qui pourrait être en partie dû aux hormones femelles. Une étude comparable dans un modèle pathologique est en cours d’analyse afin de préciser les effets cardioprotecteurs de l’AMPK.

AMPK is a metabolic sensor which phosphorylates a various number of substrates in order to maintain cellular energetic homeostasis. In the heart, a protective role of AMPK has been demonstrated in pathological models, nevertheless the tissue, the metabolic and the sexual specificity of those effects has not been fully investigated. Thus, we generated a mice model of AMPKalpha2 deletion, the major cardiac isoform, specifically induced in the heart and at adult age after tamoxifen injection. At basal condition, AMPKalpha2 deletion lead to a progressive systolic dysfunction of the left ventricle and to the development of fibrosis only in males. Sixteen weeks after the deletion induction, these alterations were associated to a decrease of the mitochondrial respiration initiated by complex I of the observed in these KO male mice respiratory chain which could be linked to a cardiolipin species remodeling and to an increase of complex I proportion which is not integrated in supercomplexes. These effects induced by AMPKalpha2 deletion were not observed in KO female mice; however the cardiac fibrosis and the cardiolipins remodeling were found in KO female mice with ovariectomy. These last results tend to confirm an involvement of AMPK in fibrosis regulation and membrane cardiolipin composition and highlight a sexual dimorphism which could be due to female hormones. Analysis of a similar study in a pathological model is ongoing in order to specify the AMPK cardioprotective effects.