Auteur / Autrice : | Eddy Elisée |
Direction : | Bogdan Iorga |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Chimie |
Date : | Soutenance le 11/10/2019 |
Etablissement(s) : | Université Paris-Saclay (ComUE) |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Sciences chimiques : molécules, matériaux, instrumentation et biosystèmes (Orsay, Essonne ; 2015-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Institut de chimie des substances naturelles (Gif-sur-Yvette, Essonne ; 1959-....) |
établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019) | |
Jury : | Président / Présidente : Laurent Chaloin |
Examinateurs / Examinatrices : Bogdan Iorga, Laurent Chaloin, Oliver Beckstein, Guillaume Bernadat | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Laurent Chaloin, Oliver Beckstein |
Résumé
La résistance aux antibiotiques est une menace sérieuse pour la santé publique. En effet, si on ne change pas rapidement notre consommation excessive d'antibiotiques, la situation actuelle va se dégrader jusqu'à basculer dans une ère dite "post-antibiotique", dans laquelle plus aucun antibiotique ne sera efficace contre les infections microbiennes. Bien que ce phénomène de résistance apparaît naturellement, l'utilisation abusive d'antibiotiques accélère le processus. De plus, la présence de pathogènes multi-résistants neutralise l'effet des traitements existants et dans le cas de chirurgies courantes (césariennes, transplantations d'organe...), la situation peut rapidement s'aggraver voire devenir mortelle. C'est pourquoi des directives, émanant des autorités sanitaires, doivent être mises en place afin de contrôler l'utilisation des médicaments, et ce, à tous les niveaux de la société, des individus au secteur agricole en passant par les professionnels de santé et les industries pharmaceutiques. Le monde de la recherche scientifique, quant à elle, doit trouver des nouvelles stratégies pour enrayer la propagation de la résistance. Dans ce contexte, cette thèse a pour objectif le développement d'une méthode de prédiction, par calculs d'énergie libre, des mutations de β-lactamases favorables à l'hydrolyse des β-lactames. Ces travaux méthodologiques ont donc conduit au développement : (1) de nouveaux paramètres pour les enzymes à zinc, implémentés dans le champ de force OPLS-AA et validés par des simulations de dynamique moléculaire sur un panel de métalloenzymes représentatives, (2) d'un protocole de paramétrisation de ligands covalents pour étudier le comportement de certains β-lactames dans CMY-136, une nouvelle β-lactamase caractérisée au laboratoire, et (3) d'un protocole de calcul d'énergie libre évalué au moyen de compétitions internationales de prédiction. Ce dernier a ensuite été utilisé pour tenter d'expliquer pourquoi la carbamylation de la sérine catalytique n'a pas lieu dans certaines oxacillinases. Au travers de ces travaux, nous avons pu améliorer significativement notre approche computationnelle et désormais tout est en place pour une exploration exhaustive des mutations possibles dans les β-lactamases.