Découverte de cibles et de petites molécules pour l'innovation thérapeutique dans le domaine cardiovasculaire
Auteur / Autrice : | Dawei Liu |
Direction : | Catherine Brenner-Jan |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Physiologie, physiopathologie |
Date : | Soutenance le 24/09/2019 |
Etablissement(s) : | Université Paris-Saclay (ComUE) |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Signalisation et physiopathologie cardiovasculaire (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2006-....) |
établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019) | |
Jury : | Président / Présidente : Christian Poüs |
Examinateurs / Examinatrices : Catherine Brenner-Jan, Christian Poüs, Karine Andreau, Mojgan Djavaheri-Mergny, Nazanine Modjtahedi, Jérémy Fauconnier | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Karine Andreau, Mojgan Djavaheri-Mergny |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Résumé
La production cyclique d'adénosine monophosphate (AMPc) régule certains aspects de la fonction mitochondriale des cardiomyocytes de rongeurs, tels que la production d'ATP, la consommation d'oxygène, les importations de calcium et la transition de perméabilité mitochondriale (MPT), mais le contrôle de ce pool d'AMPc n'est pas bien connu. Dans la première partie de cette thèse, nous avons étudié l'expression, la localisation et l'activité de plusieurs enzymes dégradant l'AMPc, les phosphodiestérases (PDEs), dans des mitochondries cardiaques isolées de rongeurs. L'expression de la PDE2 a été principalement détectée dans les mitochondries sous-sarcologiques, et l'activité de la PDE2 stimulée par le GMPc était plus importante que celle de la PDE3 et de la PDE4; leurs activités ont ensuite été confirmées dans les cardiomyocytes de rats nouveau-nés par analyse FRET en temps réel. De plus, l’inhibition pharmacologique ou la surexpression cardiaque spécifique de la respiration mitochondriale modulée par la PDE2, la perte de potentiel de la membrane mitochondriale, le MPT et l’importation de calcium. Ainsi, la dégradation de l'AMPc par les PDE représente un nouveau mécanisme de régulation de la fonction mitochondriale et devient une cible potentielle dans le traitement des maladies cardiovasculaires.En outre, l'amélioration récente du traitement anticancéreux entraîne une augmentation du nombre de patients survivants, mais un risque de cardiotoxicité à long terme. Ainsi, dans la deuxième partie de cette thèse, nous avons identifié des molécules cardioprotectrices à partir de bibliothèques chimiques en développant un test de criblage à haut débit. Nous avons identifié 6 molécules à effets puissants et spécifiqies et les avons validés dans 3 modèles cellulaires. Nous avons étudié les mécanismes d'action de chaque molécule en utilisant l’extinction par siARN, l'analyse par western blot, l'imagerie par fluorescence et les analyses métaboliques en temps réel. Trois molécules pourraient entrer rapidement dans les études précliniques et cliniques en association avec des agents de radiothérapie ou des agents chimiothérapeutiques pour le développement thérapeutique, tandis que les trois autres molécules pourraient nécessiter une optimisation chimique supplémentaire.