Régulation de l’érythropoïèse : rôle des récepteurs à la transferrine et d’un phytoestrogène

Regulation of Erythropoiesis : The Role of Transferrin Receptors and a Phytoestrogen

• Auteur / Autrice : Guillemette Fouquet 19..-....
• Direction : Olivier Hermine, Ivan Cruz Moura
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 30/09/2019
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie : biologie-médecine-santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des Maladies Génétiques (Paris)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Christian Auclair
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Olivier Hermine, Frédérique Verdier, Carole Peyssonnaux, Didier Bouscary, Jérôme Tamburini-Bonnefoy
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Frédérique Verdier, Carole Peyssonnaux

Mots clés

Mots clés contrôlés

Récepteurs à la transferrine

Érythropoïétine

Phytoestrogènes

Érythropoïèse

Transferrine

Mots clés libres

Récepteur à la transferrine

Transferrine

Erythropoièse

Erythropoïetine

Phytoestrogène

Curcuma comosa

Transferrin receptor

Transferrin

Erythropoiesis

Erythropoietin

Phytoestrogen

Curcuma comosa

Résumé

L’érythropoïèse est un processus extrêmement prolifératif, et qui doit donc être très étroitement régulé. L’érythropoïétine (EPO) est l’un des facteurs absolument nécessaires à l’érythropoïèse. Cependant, dans la moelle osseuse, la quantité d'EPO circulante est sous-optimale et la capacité des érythroblastes à survivre dépend donc de leur sensibilité à l'EPO. Les facteurs modulant la réponse à l'EPO au cours de l'érythropoïèse sont encore largement inconnus.Nous avons donc voulu explorer plusieurs facteurs pouvant potentiellement être impliqués dans la régulation de l’érythropoïèse et plus précisément dans la réponse à l’EPO : tout d’abord, la transferrine ainsi que ses récepteurs (TfR), la transferrine et le TfR1 étant également essentiels à l’érythropoïèse, ainsi qu’un phytoestrogène provenant d’une plante nommée Curcuma comosa, les oestrogènes étant eux aussi connus pour favoriser l’érythropoïèse.Concernant la transferrine, nous avons voulu principalement explorer son rôle sur la signalisation, ayant récemment montré au laboratoire que le TfR1, essentiellement connu pour son rôle dans l’endocytose du fer, est également capable d’entraîner une signalisation.Nous avons montré que la transferrine potentialise la stimulation induite par l’EPO des voies ERK, AKT et STAT5. Cet effet est conservé même en l’absence d’endocytose du TfR1. Aucune coopération n’a été trouvée entre la transferrine et le stem cell factor (SCF).Nous avons également observé qu’en l’absence du TfR2, il existe une augmentation de l’expression de l’EPO-R et de la signalisation induite par l’EPO, sans impact de la transferrine dans ce contexte. Par ailleurs, nous avons montré que le Curcuma comosa améliore la prolifération et la différenciation des progéniteurs érythroïdes précoces, par un mécanisme de potentialisation de la signalisation induite par l’EPO impliquant le récepteur aux oestrogènes ER-α.En conclusion, la transferrine et ses récepteurs, ainsi qu’un phytoestrogène et l’ER-α, sont impliqués dans la régulation de l’érythropoïèse via leur action sur la signalisation induite par l’EPO. L’approfondissement de ces données pourrait ouvrir de nouvelles pistes thérapeutiques dans le traitement de l’anémie.

Erythropoiesis is an extremely proliferative process and must be very closely regulated. Erythropoietin (EPO) is one of the major factors necessary for erythropoiesis. However, in the bone marrow, the amount of circulating EPO is suboptimal and the ability of erythroblasts to survive therefore depends on their sensitivity to EPO. The factors modulating the response to EPO during erythropoiesis are still largely unknown. We therefore wanted to explore several factors that could potentially be involved in the regulation of erythropoiesis and more specifically in the response to EPO: first, transferrin and its receptors (TfR), transferrin and TfR1 being also essential for erythropoiesis, as well as a phytoestrogen from a plant called Curcuma comosa, as estrogens are also known to promote erythropoiesis. Regarding transferrin, we mainly wanted to explore its role on signaling, having recently shown in the laboratory that TfR1, essentially known for its role in iron endocytosis, is a signaling-competent receptor. We have shown that transferrin potentiates EPO-induced stimulation of the ERK, AKT and STAT5 pathways. This effect is maintained even in the absence of TfR1 endocytosis. No cooperation was found between transferrin and stem cell factor (SCF). We also observed that in the absence of TfR2, there is an increase in EPO-R expression and EPO-induced signaling, without any impact of transferrin in this context.In addition, we have shown that Curcuma comosa improves the proliferation and differentiation of early erythroid progenitors through a mechanism involving the ER-α estrogen receptor, able to potentiate EPO-induced signaling. In conclusion, transferrin and its receptors, as well as a phytoestrogen and ER-α, are involved in the regulation of erythropoiesis through their action on EPO-induced signaling. Further investigation of these data could provide new therapeutic strategies in the treatment of anemia.