Thèse soutenue

Nouvelles méthodologies de marquage de candidats médicaments
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Auteur / Autrice : Antonio Del Vecchio
Direction : Frédéric Taran
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Chimie
Date : Soutenance le 18/10/2019
Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences chimiques : molécules, matériaux, instrumentation et biosystèmes (Orsay, Essonne ; 2015-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de marquage au Carbone 14 (Gif-sur-Yvette, Essonne)
établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
Jury : Président / Présidente : Philippe Dauban
Examinateurs / Examinatrices : Frédéric Taran, Philippe Dauban, Stellios Arseniyadis, Guy Bormans, Volker Derdau
Rapporteurs / Rapporteuses : Stellios Arseniyadis, Guy Bormans

Résumé

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Le marquage isotopique représente un enjeu important dans le domaine de la recherche liée à la santé que ce soit en milieu académique ou industriel. Dans ce cadre, les isotopes du carbone jouent un rôle fondamental pour l’étude des propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des candidats médicaments. L’objectif de cette thèse est de développer des nouvelles méthodologies pour le marquage «late-stage» des candidats médicaments à travers la synthèse d’urées et de carbamates cycliques. Ces entités chimiques, largement présentes dans le monde pharmaceutique, étaient traditionnellement marquées via l’utilisation du phosgène ou du monoxyde de carbone. Ce manuscrit présente de nouvelles méthodes alternatives qui considèrent l’utilisation du CO₂, qui est le réactif de départ pour la synthèse avec le carbone-14 et le carbone-11. C’est pourquoi l’utilisation du CO₂ dans une dernière étape de marquage a retenu notre attention. Cette thèse présente un processus réactionnel séquentiel de Staudinger/aza-Wittig qui a été étudié et amélioré pour une incorporation rapide du CO₂ via la formation d’un intermédiaire isocyanate. Le piégeage intramoléculaire de cette espèce par des alcools ou des amines permet la formation d’urées et de carbamates cycliques d’une grande variété structurelle. Après optimisation, cette séquence a pu être effectuée en une étape, à température ambiante et dans des temps très courts de l’ordre de cinq minutes. Ces conditions optimisées ont permis une application directe à la chimie des isotopes [¹⁴C] et [¹¹C], notamment dans le cadre de collaborations avec le Service Hospitalier Joliot Curie (Orsay) et la Karolinska Institute (Suède) fournissant un outil puissant pour le marquage des candidats-médicaments, et ce avec les deux radio-isotopes.