Mécanismes et fonction de la mitophagie dans l'adaptation au stress thermique pendant le développement de C. elegans

Mechanisms and function of mitophagy in adaptation to heat stress during development of C. elegans

• Auteur / Autrice : Yanfang Chen
• Direction : Agnès Delahodde, Renaud Legouis
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 23/07/2019
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Structure et dynamique des systèmes vivants (Gif-sur-Yvette, Essonne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de biologie intégrative de la cellule (Gif-Sur-Yvette, Essonne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Audrey Esclatine
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Agnès Delahodde, Renaud Legouis, Audrey Esclatine, Nadine Camougrand, Kathrin Gieseler, Fabrizia Stavru
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Nadine Camougrand, Kathrin Gieseler

Mots clés

Mots clés contrôlés

Effets de la température

Caenorhabditis elegans

Mitochondries

Autophagie

Mots clés libres

Mitophagie

Mitochondries

Stress thermique

Autophagique

Caenorhabditis elegans

Mitophagy

Mitochondria

Heat stress

Autophagy

Caenorhabditis elegans

Résumé

Le stress thermique résulte d'une exposition à une température située au-delà de la plage optimale pour un organisme. L’impact du stress thermique est variable selon son intensité, allant d’un effet bénéfique à la mort de l’organisme. Mon travail de thèse a établi un modèle de stress thermique aigu (aHS pour acute Heat Stress) chez C. elegans et a étudié ses effets sur l'homéostasie cellulaire, le développement des vers et la réponse autophagique. Un aHS au cours du 4ème stade larvaire induit un retard de développement, mais aucune létalité ni stérilité. Ce stress de développement entraîne la fragmentation massive mais transitoire des mitochondries, la formation d'agrégats dans la matrice et la diminution de la respiration mitochondriale. En outre, l’aHS déclenche un flux autophagique associé à des événements de mitophagie dans de nombreux tissus et en particulier dans l'épiderme. Nous avons montré que la réponse autophagique à l’aHS était protectrice pour les animaux. De plus, nous avons découvert que dans l’épiderme, les mitochondries sont les principaux sites de biogenèse des autophagosomes, en conditions physiologique et en aHS. Nous avons également constaté que la protéine DRP-1 (dynamin related protein 1) est impliquée dans le processus de mitophagie induite par l'aHS. Chez les animaux mutants drp-1 soumis au aHS, la fission mitochondriale est impossible, l’autophagie est induite mais les autophagosomes sont anormaux et agrégés sur la mitochondrie. À partir de ces données, nous proposons que DRP-1 participe au contrôle de la qualité des mitochondries stressées en coordonnant la fission mitochondriale et la biogenèse des autophagosomes. J'ai également étudié plusieurs protéines pouvant être impliquées dans les zones de contact entre le réticulum endoplasmique et les mitochondries, ainsi que leurs rôles sur la morphologie mitochondriale et l'autophagie, dans des conditions physiologiques ou d’aHS. De plus, nous avons développé de nouveaux outils pour analyser les sites de contact ER-mitochondries.

Heat stress results from an exposure to a temperature beyond the optimum range of an organism. The impact of heat stress can range from beneficial to lethal due to the severity of stress. My thesis work established an acute heat stress (aHS) model in C. elegans and studied its effects on cell homeostasis, worm development and autophagy response. aHS during the 4th larval stage induces a developmental delay but no lethality or sterility. This developmental stress results in the massive but transitory fragmentation of mitochondria, the formation of aggregates in the matrix and the decrease of mitochondrial respiration. In addition, aHS triggers an active autophagy flux associated to mitophagy events in many tissues and particularly in epidermis. We showed that the autophagy response upon aHS is protective for the animals. Moreover, we discovered that in the epidermis, the mitochondria are the major sites for autophagosome biogenesis in both standard and aHS. We also found that the dynamin related protein DRP-1 is involved in aHS-induced mitophagy process. In drp-1 animals submitted to aHS, mitochondrial fission is unable to achieve, and despite autophagy induction the autophagosomes cluster and elongate abnormally on mitochondria. From these data, we propose that DRP-1 is involved in the quality control of stressed mitochondria by coordinating mitochondrial fission and autophagosomes biogenesis. I also studied several proteins which may be involved in contact zones between endoplasmic reticulum and mitochondria, and their roles on mitochondrial morphology and autophagy, in physiological or aHS conditions. Furthermore, we have developed new tools for further studying the ER-mitochondria contact sites.