Rôle de la résistine hypothalamique dans l'installation de l’inflammation hypothalamique et l’insulino-résistance : impact de la consommation aigüe ou chronique d'un régime hyper lipidique

Role of hypothalamic resistin in the onset of hypothalamic inflammation and insulin resistance : impact of acute or chronic high fat diet consumption

• Auteur / Autrice : Sarah Al-Rifai
• Direction : Mohammed Taouis
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 19/04/2019
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Signalisations et réseaux intégratifs en biologie (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des neurosciences Paris-Saclay (Gif-sur-Yvette, Essonne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Michaël Schumacher
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Mohammed Taouis, Nicolas Venteclef, Yacir Benomar
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Christophe Magnan, Ralf Jockers

Mots clés

Mots clés contrôlés

Noyau arqué de l'hypothalamus

Résistine

Insulinorésistance

Obésité

Neuro-inflammation

Mots clés libres

Résistine

Inflammation

Insulino-Résistance

Diabète

Inflammation

Obésité

Resistin

Inflammation

Insulin resistance

Diabetes

Inflammation

Obesity

Résumé

La prévalence de l’obésité est en net progrès et constitue un problème majeur de santé publique. Cette pathologie est d’autant plus dangereuse qu’elle s’accompagne d’un cluster de désordres métaboliques dont l’inflammation chronique de bas grade et la résistance à l’insuline, principal facteur de risque du diabète de type 2. Les études montrent que la consommation d’un régime hyper lipidique (HFD) représente la cause majeure qui expose à l’obésité et aux pathologies qui lui sont associées. L’obésité induite par un régime HFD s’associe en effet à une inflammation hypothalamique ainsi qu’une altération des circuits neuronaux régissant le contrôle de la balance énergétique, ces altérations sont propices aux développements de résistances à l’insuline et à la leptine. De récentes études montrent que la consommation d’un régime HFD de quelques jours seulement s’accompagne d’une inflammation hypothalamique transitoire, antérieure à l’installation de l’obésité et à l’inflammation périphérique. Ces résultats suggèrent que l’inflammation hypothalamique précoce représente une étape critique dans le développement de l’obésité et de ses altérations. Les médiateurs et les voies de signalisations impliqués dans l’installation de l’inflammation hypothalamique ne sont pas totalement élucidées. Chez les rongeurs, la résistine est associée à l’inflammation et l’insulino-résistance au cours de l’obésité. Bien que majoritairement produite par le tissu adipeux, les études montrent que la résistine est également exprimée par l’hypothalamus ; toutefois, peu d’études renseignent sur son action au niveau central. Notre équipe a démontré chez le rat, qu’une perfusion centrale de résistine altère fortement la sensibilité à l’insuline via l’activation du récepteur TLR4 et l’induction des principales voies de l’inflammation. Dans ce contexte, l’objectif de cette étude a été d’investiguer le rôle de la voie résistine/TLR4 dans l’installation de l’inflammation hypothalamique associée au régime HFD. Nous montrons pour la première fois que, chez la souris, la consommation d’un régime HFD provoque une augmentation de l’expression génique de la résistine dans l’hypothalamus dès 3 jours de régime HFD. L’expression de la résistine est diminuée jusqu’au niveau basal après 8 jours et est de nouveau fortement augmentée après 8 semaines de régime HFD. Nous montrons que l’augmentation de l’expression de la résistine est concomitante avec la gliose réactionnelle associée au régime HFD de court terme, connue pour précocement altérer l’équilibre de la balance énergétique. De façon intéressante, nous montrons quel’augmentation de l’expression de la résistine est observée dans les neurones anorexigènes POMC, critiques pour le maintien de l’homéostasie énergétique ainsi que dans les tanycytes dont les prolongements contactent les capillaires fenêtrés du sang porte hypothalamohypophysaire et dont l’importance pour l’équilibre de la balance énergétique a été démontrée. De façon intéressante, nous montrons que la résistine active l’inflammation dans les tanycytes via TLR4 suggérant que la résistine pourrait promouvoir l’inflammation au sein des tanycytes en réponse au régime HFD, et ce même à court terme. De plus, nous montrons qu’une ICV de 3 jours de résistine chez la souris provoque une inflammation hypothalamique ainsi qu’une gliose réactionnelle au sein de l’ARC qui rappellent les effets du régime HFD. De façon intéressante, nos résultats montrent que l’invalidation du récepteur TLR4 aboli l’inflammation et la gliose réactionnelle hypothalamiques induites par l’ICV de résistine. L’ensemble nos données démontrent que la voie résistine/TLR4 pourrait jouer un rôle critique dansl’inflammation hypothalamique associée au régime HFD de court et long terme, quiprédispose à l’obésité.

Obesity is closely linked to a cluster of metabolic disorders including chronic low-grade inflammation and insulin resistance, which constitutes a principal risk factor for type 2 diabetes. In rodents, cumulative evidence support that the consumption of high fat diet (HFD) is among the most important nutritional factors predisposing to obesity associated insulin resistance and low-grade inflammation. Indeed, HFD induces hypothalamic inflammation and deregulates energy homeostasis control through the alteration of hypothalamic insulin and leptin responsiveness, considered as the main anorexigenic hormones. In addition, it has been shown that unlike peripheral inflammation, which occurs as a consequence of obesity, hypothalamic inflammation develops selectively in the hypothalamic arcuate nucleus (ARC) within the first days of HFD exposure. These data suggest that hypothalamic inflammation is a critical step in the early onset of the deregulation of energy homeostasis by HFD. The cellular and molecular mechanisms underlying obesity-induced hypothalamic inflammation are still not fully characterized. In rodents, resistin is described as a causal factor in obesitymediated insulin resistance and type 2 diabetes. Resistin is mainly secreted by adipose tissue in rodents but an endogenous expression of resistin was also reported in the hypothalamus. However, its action at the central level is not fully understood. Our group recently demonstrated that central resistin, via hypothalamic TLR4, promotes overall insulin resistance through the promotion of inflammatory pathway. In this context, we aimed to investigate the role of resistin/TLR4 pathway in HFD-induced hypothalamic inflammation and insulin resistance. In the present study we report for the first time that both short and long term HFD are associated with a significant increase of resistin expression throughout the MBH. Our results revealed a transient increase in resistin mRNA expression in the ARC after 3 days of HFD, followed by a decline to baseline at day 8 and an expression that increases again after 8 weeks of HFD. We showed that the increase of resistin expression is concomitant with short term HFD-induced ARC reactive gliosis, known to early disrupt energy balance and to predispose to obesity. Interestingly, our results revealed that resistin is expressed by POMC neurons which are critical for energy balance and tanycytes that have the specificity to contact both cerebro-spinal fluid and fenestrated capillary in the mediane eminence. Interestingly, we show that resistin induces tanycytes inflammation through TLR4 suggesting that resistin could promote inflammation in tanycytes in response to short term HFD. Additionally, we show that ICV resistin markedly increases inflammatory markers in the hypothalamic arcuate nucleus in association with reactive gliosis involving recruitment of both microglia and astrocytes. Interestingly, we report that the knockdown of TLR4 almost completely abolished resistin-dependent both hypothalamic inflammation and reactive gliosis. Our data demonstrate that restitin/TLR4 pathway could play a critical role in HFD-diet induced hypothalamic inflammation in response to short and long term HFD which predispose to obesity, a hallmark of metabolic syndrome.