Utilisation des cellules souches pluripotentes pour le criblage à haut débit de molécules thérapeutiques dans la maladie de Lesch-Nyhan
Auteur / Autrice : | Valentin Ruillier |
Direction : | Christelle Monville |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Immunologie |
Date : | Soutenance le 01/07/2019 |
Etablissement(s) : | Université Paris-Saclay (ComUE) |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Institut des Cellules Souches pour le Traitement et l’Etude des maladies Monogéniques (Evry, Essonne) |
établissement opérateur d'inscription : Université d'Évry-Val-d'Essonne (1991-....) | |
Jury : | Président / Présidente : Olivier Goureau |
Examinateurs / Examinatrices : Christelle Monville, Olivier Goureau, Odile Boespflug-Tanguy, Amélie Piton, Alexandra Benchoua, Terence Béghyn | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Odile Boespflug-Tanguy, Amélie Piton |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Mots clés libres
Résumé
Les mutations affectant la fonction d'enzymes impliquées dans le cycle des purines sont responsables d'une multitude de syndromes pédiatriques, caractérisés par des atteintes neurologiques et comportementales. A ce jour, aucune stratégie thérapeutique n'a été réellement efficace pour contrôler ces symptômes. La maladie de Lesch-Nyhan (MLN), associée à la perte de fonction de l'enzyme de recyclage HGPRT, constitue un bon modèle d'étude. Mon travail a consisté à utiliser la technologie des cellules souches induites à la pluripotence, reprogrammées à partir de fibroblastes de patients atteints des formes sévères de la MLN, pour identifier des phénotypes neuronaux associés à la perte de fonction de l'HGPRT. Ces marqueurs phénotypiques ont ensuite été utilisés pour identifier, par une approche de criblage à haut débit, de nouvelles molécules chimiques capables de corriger ces défauts. Plus de 3000 molécules ont été testées et 6 composés, tous dérivés de l'adénosine, ont pu être identifiés comme compensant le métabolisme par un mécanisme d'action indépendant de l'HGPRT. De manière intéressante, un des composés, la S-adenosylmethionine (SAM) a par le passé déjà démontré des effets bénéfiques sur les symptômes comportementaux typiques de la MLN dans plusieurs études de cas. Cela démontre que la stratégie abordée ici a permis l'identification de cibles thérapeutiques permettant d'améliorer les symptômes neurospychiatriques de cette pathologie et constitue un modèle réplicable pour différentes pathologies touchant le métabolisme cérébral.