Caractérisation des défenses immunitaires de la muqueuse olfactive, porte d’entrée de virus vers le système nerveux central

Characterization of the immune defenses of the olfactory mucosa, a privileged pathway for viruses toward the central nervous system

• Auteur / Autrice : Bertrand Bryche
• Direction : Nicolas Mounier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 01/10/2019
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Agriculture, alimentation, biologie, environnement, santé (Paris ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : AgroParisTech (France ; 2007-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Neurobiologie de l'olfaction (Jouy-en-Josas, Yvelines ; 2015-....)
• Jury : Président / Présidente : Sylvain Fisson
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sylvain Fisson, Hirac Gurden, Mustapha Si-Tahar, Valérie Gaboriau-Routhiau, Heather Mc Lean
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Sylvain Fisson, Hirac Gurden

Mots clés

Mots clés contrôlés

Méthodologie

Résistance aux maladies

Élastase leucocytaire

Virus respiratoire syncytial humain

Influenzavirus

Tests

Effets physiologiques

Neuroimmunologie

Interleukine 17

Infections

Région olfactive de la muqueuse du nez

Analyse

Métabolisme

Système nerveux central

Mots clés libres

Olfaction

Neurovirologie

Virus respiratoires

Neurotropisme

Interleukine-17c

Olfaction

Neurovirology

Respiratory viruses

Neurotropism

Interleukin-17c

Résumé

Le système nerveux central est isolé de l’environnement grâce à un ensemble de barrières, incluant la barrière osseuse et la barrière hémato-encéphalique. Il existe cependant des zones où ces barrières sont absentes ou affaiblies, et c’est notamment le cas au niveau des nerfs olfactifs qui ont pour origine les neurones présents dans la cavité nasale. Ces neurones participent à la détection des odeurs et leurs axones contactent directement le système nerveux central au niveau des bulbes olfactifs en traversant la lame criblée de l’éthmoïde. Cette « voie olfactive » représente ainsi un site d’entrée privilégié de certains pathogènes vers le cerveau. La muqueuse olfactive, du fait de son positionnement à l’interface entre l’environnement et le système nerveux central, constitue donc une zone particulièrement sensible sur le plan immunologique. Si cette muqueuse est connue pour produire des composants antimicrobiens, les mécanismes cellulaires et moléculaires mobilisés dans le cadre d’infections par des pathogènes respiratoires restent peu décrits.Au cours de ma thèse, nous nous sommes tout d’abord focalisés sur l’interleukine 17c, connue comme puissant médiateur des réponses immunitaires innées épithéliales respiratoires et dont les récepteurs sont exprimés dans la muqueuse olfactive. Nous avons notamment pu montrer qu’elle était mobilisée in vivo dans un contexte mimant une infection virale et qu’elle favorisait le renouvellement épithélial ainsi que l’infiltration de cellules immunitaires. En voulant caractériser son action dans un contexte viral, nous avons été amenés à étudier les effets de deux virus respiratoires sur la muqueuse olfactive (le virus influenza et le virus respiratoire syncytial). Nous avons observé que les deux virus pouvaient infecter efficacement les neurones sensoriels olfactifs, mais avec une charge virale plus élevée pour influenza. A dose équivalente, le virus de la grippe provoque d'importants dégâts dans la muqueuse olfactive mais ne s’établit pas durablement dans la muqueuse, ce qui suggère que ce virus est éliminé très efficacement et rapidement. En nous focalisant sur les processus d'élimination des neurones sensoriels olfactifs infectés, nous avons identifié un nouveau mécanisme antiviral précoce basé sur l'élastase, une enzyme précédemment décrite comme sécrétée par les neutrophiles, principaux acteurs du système immunitaire inné.Dans l’ensemble, ces travaux de thèse mettent en lumière les défenses immunitaires présentes dans la cavité nasale contre les virus respiratoires et apportent de nouvelles perspectives dans le contrôle des virus infectant le système nerveux central par la voie olfactive.

The central nervous system is sheltered from the environment thanks to cranial bones and the blood brain barrier. Some parts of these barriers are weaker, especially around olfactory nerves originating from olfactory sensory neurons in the nasal cavity. These neurons detect odorants and their axons cross the cribriform plate to project directly into the brain at the level of the olfactory bulbs. The cribriform plate is a thin and perforated area of the cranial bones allowing the crossing of the olfactory nerves. This “olfactory pathway” constitutes a privileged entry site for viruses toward the central nervous system. Hence, the olfactory mucosa represents a particularly sensitive area for the immune system. While the olfactory mucosa is known to produce various anti-microbial compounds, the described molecular and cellular mechanism of immune system defenses against viruses remains sparse.The interleukin 17c (IL-17c) is known as an innate immunity response actor in the respiratory epithelium. While its receptors are expressed in the olfactory mucosa, its role in this tissue was unknown. We found that IL-17c is involved in olfactory mucosa responses to Poly(I:C) mimicking virus presence. We observed that nasal instillation of IL-17c accelerated the olfactory mucosa turn-over and induced its infiltration by immune cells. In attempt to characterize the role of IL-17c in a real viral context, we started to focus on the impact of two viruses of the respiratory tract: influenza and the respiratory syncytial virus. We observed that both viruses could effectively infect olfactory sensory neurons but with a higher virus load for influenza. Indeed, at similar doses, influenza induced important damages in the olfactory mucosa but was not present, indicating that influenza virus is very effectively and rapidly eliminated from the olfactory mucosa. By focusing on the elimination processes of infected olfactory sensory neurons, we identified a novel early anti-viral mechanism based on elastase, an enzyme previously described as secreted by neutrophils, main actors of the innate immunity system.Overall, my PhD results provide new insights on the immune defenses present in the olfactory mucosa against respiratory viruses and could bring new perspectives in the control of virus infecting the central nervous system.