Identification et modulation des voies moléculaires impliquées dans l’agressivité du mélanome cutané

Identification and modulation of molecular pathways implicated in cutaneous melanoma aggressiveness

• Auteur / Autrice : Arthur Gautron
• Direction : David Gilot
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biochimie, biologie moléculaire et cellulaire
• Date : Soutenance le 10/10/2019
• Etablissement(s) : Rennes 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : ComuE : Université Bretagne Loire (2016-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Génétique et Développement de Rennes (UMR 6290)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Thérapie moléculaire ciblée

CRISPR (génétique)

Hétérogénéité tumorale

Mélanome

Mots clés libres

Mélanome

Résistance

Hétérogénéité cellulaire

Crispr

Cibles thérapeutiques

Melanoma

Resistance

Cellular heterogeneity

Crispr

Therapeutic targets

Résumé

Résumé : Le mélanome est un cancer cutané très agressif caractérisé par une forte capacité métastatique. La forte plasticité des cellules de mélanome limite le potentiel thérapeutique des thérapies ciblées. En effet, malgré des taux de réponse élevés et une diminution du volume tumoral chez la majorité des patients, la quasi-totalité de ces derniers rechutent 6 à 12 mois après le début du traitement. Ces rechutes peuvent être causées par l’apparition de mutations oncogéniques mais également par la reprogrammation transcriptionnelle (plasticité) des cellules de mélanome au cours du traitement. En utilisant la technologie CRISPR-SAM (cribles gain de fonction à l’échelle du génome), nous avons identifié des gènes, dont SMAD3, impliqués dans la survie initiale des cellules de mélanome au cours du traitement ainsi que dans la reprise de la croissance tumorale, qui conduit les patients vers la rechute. Ces gènes constituent des cibles thérapeutiques dont l’inhibition pourrait permettre d’exploiter pleinement le potentiel des thérapies ciblées actuelles. Le deuxième objectif principal de cette thèse a été d’étudier plus spécifiquement les mécanismes participant à la plasticité des cellules de mélanome. Le facteur de transcription MITF est le régulateur central de ce mécanisme. Alors que sa régulation transcriptionnelle est très étudiée, sa régulation post-transcriptionnelle l’est beaucoup moins. Nous démontrons que la protéine de liaison aux ARN HuR régule positivement l’expression de MITF, participant ainsi à la plasticité des cellules de mélanome. L’ensemble de ces résultats ouvrent donc de nouvelles perspectives sur la compréhension de la plasticité des cellules de mélanome, mécanisme à l’origine de l’agressivité caractéristique de ce cancer ainsi que de la résistance aux thérapies.

Melanoma is a very aggressive skin cancer, characterized by a high metastatic capability. Cell plasticity limits therapeutic potential of targeted therapies. Indeed, despite a high response rate and tumor volume decreased in the majority of patients, almost all patients relapse within 6 to 12 months after treatment start. Relapses can be due to the acquisition of new oncogenic mutations but can also be caused by transcriptional reprogramming (plasticity) of melanoma cells during treatment. Using CRISPR-SAM (gain-of-function genome wide screens), we identified genes implicated in melanoma cells survival during treatment but also tumor growth restart (leading to patient relapses). These genes are new potential therapeutic targets. Inhibition of them could allow patient to fully benefit from current targeted therapies. The second main goal of this thesis was to study more specifically the regulation of the transcription factor MITF in melanoma cell plasticity. MITF is known to be the main regulator of melanoma cell plasticity. Whereas its transcriptional regulator is quite well described, its post-transcriptional regulation has been far less studied. We showed here that the RNA binding protein HuR regulates positively MITF expression, being thus implicated in melanoma cells plasticity. Altogether, these results open new perspectives in the comprehension of melanoma cells plasticity, a mechanism implicated in melanoma aggressiveness and resistance to therapies.