Implication de la NAD(P)H quinone oxydoreductase (NQO) dans l'augmentation de pathogénicité de Pseudomonas aeruginosa OprD mutant vis-à-vis de l'épithélium des voies aériennes.

Implication of the NAD(P)H quinone oxidoreductase (NQO) in increased virulence of OprD mutant Pseudomonas aeruginosa towards human airway epithelium.

• Auteur / Autrice : Anaëlle Muggeo
• Direction : Thomas Guillard, Christelle Coraux
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 13/12/2019
• Etablissement(s) : Reims
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie, Chimie, Santé (Reims ; 2018-)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Pathologies Pulmonaires et Plasticité Cellulaire (P3Cell) - Inserm UMR-S 1250 (Reims, Marne)
• Jury : Président / Présidente : Alain Filloux
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Thomas Guillard, Christelle Coraux, Ina Attree-Delic, Rozenn Le Berre
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Ina Attree-Delic, Rozenn Le Berre

Mots clés

Mots clés contrôlés

Carbapénèmes

Épithélium

Recherche

Pseudomonas aeruginosa

Infections à Pseudomonas aeruginosa

Mots clés libres

Pseudomonas aeruginosa

Porine OprD

Épithélium voies aériennes

Nqo

Virulence

Carbapenème

Pseudomonas aeruginosa

OprD porin

Airway epithelium

Nqo

Virulence

Carbapenem

Résumé

Pseudomonas aeruginosa est une des plus importantes bactéries pathogènes opportunistes, occasionnant des infections respiratoires chez les patients atteints de mucoviscidose et de bronchopneumopathie chronique obstructive. Récemment, il a été montré que les souches de P. aeruginosa résistantes aux carbapénèmes par perte de fonction de la porine OprD présentaient une augmentation de fitness et de virulence dans des modèles murins de colonisation digestive, de dissémination à la rate et de pneumonie aiguë. La porine OprD est le canal d’entrée dans la bactérie des carbapénèmes, antibiotiques de dernier recours utilisés dans le traitement des infections à P. aeruginosa résistants. Dans ce travail, à partir d’un modèle d’épithélium des voies aériennes humaines parfaitement différencié et fonctionnel, obtenu grâce à un modèle ex vivo de culture de cellules primaires en interface air-liquide, nous avons démontré pour la première fois chez l’Homme que la pathogénicité accrue de P. aeruginosa OprD mutant, résistant aux carbapénèmes, résultait de sa meilleure croissance pendant l’infection. Cette pathogénicité accrue est la conséquence d’une meilleure résistance de la bactérie à la réponse oxydative antibactérienne de l’épithélium de l’hôte pendant l’infection, dont NQO_Pa, une NAD(P)H quinone oxydoréductase de P. aeruginosa, est un acteur clé.

Pseudomonas aeruginosa is one of the most important opportunistic pathogen bacteria responsible for respiratory infections in patients with cystic fibrosis lung disease or chronic obstructive pulmonary disease. Recently, it has been shown that carbapenem-resistant OprD-defective P. aeruginosa strains had increased fitness and virulence in an intestinal colonization, dissemination to the spleen and acute pneumonia murin model. Carbapenems are one of the last resort treatments for resistant P. aeruginosa and use OprD porin as an entryway in the bacteria. In this study, we assessed the virulence of carbapenem-resistant OprD-defective P. aeruginosa on human airway epithelium, using an ex vivo fully differentiated and functional epithelium model obtained from human primary cells cultured in air liquid interface. For the first time, we showed that NAD(P)H quinone oxidoreductase NQO_Pa, was a key player in the response of P. aeruginosa upon the antibacterial oxidative stress of the human airway epithelium, increasing virulence of OprD-defective P. aeruginosa.