Influence de médicaments homéopathiques sur le mélanome cutané murin : Rôle spécifique de Phenacetinum 4CH sur la migration et l’angiogenèse tumorale

Influence of homeopathic drugs on murine cutaneous melanoma : Specific role of Phenacetinum 4CH on tumor cell migration and angiogenesis

• Auteur / Autrice : Camille Fuselier
• Direction : Laurent Martiny
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 07/06/2019
• Etablissement(s) : Reims
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie, Chimie, Santé (Reims ; 2018-)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Matrice Extra-cellulaire et Dynamique Cellulaire (MEDYC) (Reims, Marne ; 2...-....)
• Jury : Président / Présidente : Catherine Sarazin
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Laurent Martiny, Dominique Delmas, Patricia Rousselle, Christophe Schneider, Pascal Trempat
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Dominique Delmas, Patricia Rousselle

Mots clés

Mots clés contrôlés

Mélanome

Recherche

Cancer -- Recherche

Homéopathie

Mots clés libres

Cancer

Homeopathie

Mélanome

Migration cellulaire

Membrane plasmique

Cancer

Homeopathic

Melanoma

Cell migration

Plasma membrane

Résumé

La dynamique des interactions entre les cellules tumorales et leur microenvironnement matriciel joue un rôle majeur dans la progression tumorale. En effet, les adhérences spécifiques aux composants de la matrice, associées aux formations répétées et coordonnées de protrusions membranaires, permettent aux cellules tumorales de se déplacer selon une trajectoire déterminée. Dans ce cas, une migration cellulaire incontrôlée conduit très souvent à la formation de métastases. Notre étude a permis l’analyse du mécanisme d’action de la dilution homéopathique Phenacetinum 4CH, sur deux lignées de mélanome murine cultivées sur une matrice fibronectine. Nous avons démontré une réduction de la migration cellulaire dispersée, précocement et durablement sur 24h, en altérant la formation de protrusions cellulaires. De plus, Phenacetinum 4CH diminue fortement la rigidité cellulaire de zones péri nucléaires, due à la désorganisation des filaments d’actine localisés sous la membrane plasmique. Puis, il modifie la structure des membranes plasmiques en accumulant de larges domaines lipidiques ordonnés. Il semblerait que Phenacetinum 4CH augmente aussi le cholestérol membranaire ce qui forme probablement des domaines lipidiques rigides. Finalement, bien que la corrélation entre l’excès de rafts lipidiques et la perturbation du cytosquelette d’actine semble impliquer l’activité des Rho GTPases, il est clair que Phenacetinum 4CH agit sur l’organisation de la membrane plasmique et sur la rigidité cellulaire affectant en définitive l’efficacité du processus de migration cellulaire. De façon intéressante, une autre souche homéopathique Ruta graveolens 9CH semble agir selon le même mécanisme. Enfin, Phenacetinum 4CH semble également intervenir sur la diminution de l’angiogenèse tumorale en altérant le bourgeonnement et la stabilité du réseau vasculaire.

Dynamic and reciprocal interactions generated by the communication between tumor cells and their matrix microenvironment, play a major role in the progression of a tumor. Indeed, the adhesion of specific sites to matrix components, associated with the repeated and coordinated formation of membrane protrusions, allow tumor cells to move along a determined pathway. In this case, uncontrolled cell migration can lead to the formation of metastasis. Our study analyzed the mechanism of action the homeopathic dilution, Phenacetinum 4CH, on murine cutaneous melanoma process in a fibronectin matrix environment. We demonstrated a reduction of dispersed cell migration, early and for 24 h, by altering the formation of cell protrusions. Moreover, Phenacetinum 4CH decreases cell stiffness highly on peripheral areas, due to a disruption of actin filaments located just under the plasma membrane. Then, it modifies the structure of the plasma membrane by accumulating large ordered lipid domains and disrupted B16 cell migration by a likely shift in the balance between ordered and disordered lipid phases. In reality, this is an increasing of cholesterol molecules at the plasma membrane, which forms lipid domains. Finally, although the correlation between the excess of lipid raft and cytoskeleton disrupting seems to imply the Rho GTPases activities, it is clear that Phenacetinum 4CH acts on the actin cytoskeleton organization, as confirmed by a decrease of cell stiffness affecting ultimately the establishment of an effective migration process. Interestingly, another homeopathic strain Ruta graveolens 9CH seems to act according to tha same mechanism. Finally, Phenacetinum 4CH seems to be involved on reduction of tumor angiogenesis disrupting the vascular sprouting and the network stability.