La désialylation du récepteur de l’insuline par les peptides d’élastine : impacts sur la physiopathologie du syndrome métabolique

Insulin receptor desialylation by elastin-derived peptides : impact on the metabolic syndrome physiopathology

• Auteur / Autrice : Thinhinane Hocine
• Direction : Sébastien Blaise, Hassan El Btaouri
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 02/12/2019
• Etablissement(s) : Reims
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences Fondamentales et Santé (Reims ; 2018-)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Matrice Extra-cellulaire et Dynamique Cellulaire (MEDYC) (Reims, Marne)
• Jury : Président / Présidente : Laurent Duca
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sébastien Blaise, Gilles Faury, Marie Lagouge, Béatrice Romier-Crouzet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Gilles Faury

Mots clés

Mots clés contrôlés

Céramides

Syndrome métabolique

Insuline -- Récepteurs

Mots clés libres

Syndrome métabolique

Récepteur de l'insuline

Peptides d'élastine

Céramides

Cre

Metabolic syndrome

Insulin receptor

Elastin-Derived peptides

Ceramides

Erc

Résumé

L’élastine est la protéine matricielle responsable des propriétés de résilience et d'élasticité des tissus élastiques. Principal constituant de la matrice extracellulaire (MEC) des gros vaisseaux, tel que l’aorte, elle est exposée à des altérations irréversibles au cours du vieillissement. Cette fragmentation inévitable des fibres élastiques vasculaires génère des peptides dérivés de l’élastine (EDP), dotés d’activités biologiques capables de moduler diverses fonctions cellulaires. Ces effets sont médiés par l’activation du complexe récepteur de l’élastine (CRE), composé par trois sous-unités dont la neuraminidase-1 (Neu-1), sous-unité catalytique du CRE. Plusieurs études ont démontré l'implication des EDP en physiopathologie tels que la stéatose hépatique, l’athérosclérose ou l’insulinorésistance (IRes). Ces évènements, pourraient s’expliquer par l’activité de désialylation de la neuraminidase-1 sur les chaines de N-glycosylation du récepteur de l’insuline (IR) d’une part et sur les gluco-céramides afin de former du lactosylcéramide d’autre part. Cette thèse a consisté en l'étude, in vitro et ex vivo, de l’interaction entre la production / effets des EDP, et les fonctions adipocytaires / vasculaires. Ainsi, nous montrons in vitro que les EDP provoquent un dysfonctionnement de l’autophosphorylation du IR dans nos deux systèmes, se répercutant sur plusieurs processus cellulaires comme l’entrée du glucose, la différenciation adipocytaire (préadipocytes 3T3-L1) ou encore la production du vasodilatateur NO (cellules endothéliales HUVEC). Nous montrons également que la dysfonction du mécanisme de transduction du signal dans les adipocytes peut être relayé par un messager précoce le lactosylcéramide. Cette diminution de la biodisponibilité du NO suite à l’interaction CRE/IR engendre ex vivo une diminution de la vasorelaxation vasculaire. Enfin, nous avons montré les répercussions du tissu adipeux et du tissu artériel, au travers des adipokines, sur l’intégrité de la MEC et la fonctionnalité vasculaire. Le vieillissement de la MEC serait donc un facteur de risque dans l’apparition du syndrome métabolique.

Elastin is a key extracellular matrix (ECM) protein that provides resilience and elasticity to tissues and organs. As the main component of the ECM of large vessels such as the aorta, it is exposed to irreversible alterations during aging. This inevitable fragmentation of vascular elastic fibers generates bioative elastin-derived peptides (EDP) able to modulate different cellular functions. These effects are mediated by the activation of the elastin receptor complex (ERC), composed of three subunits including the sialidase neuraminidase-1 (Neu-1). Several studies have demonstrated the EDP effects in physiopathologies, such as hepatic steatosis, atherosclerosis or insulin resistance (IRes). These effects can be explained by the desialylation of the insulin receptor (IR) N-glycan chains on one hand, and on the ceramides in order to obtain lactosylceramide on the other hand. This thesis aimed to study, in vitro and ex vivo, the interaction between the production and EDPs effects, and adipocyte / vascular functions. Thus, we show in vitro that EDPs cause IR autophosphorylation dysfunction in our two systems, by affecting several cellular processes such as glucose uptake, adipocyte differentiation (pre-adipocytes 3T3-L1) and production of the vasodilator NO (HUVEC endothelial cells). We also show that the dysfunction of signal transduction mechanism in adipocytes can be due to an early signal lactosylceramide. This reduced NO bioavailability following the ERC/IR interaction causes, ex vivo, a decrease in vasorelaxation. Finally, we shown the impact of adipose and arterial tissue through adipokines, on the integrity of ECM and vascular functionality. The ECM aging would likely be a risk factor for the onset of the metabolic syndrome.