Adaptation à la signalisation induite par la dysfonction et le raccourcissement des télomères chez Saccharomyces cerevisiae

Adaptation to the checkpoint induced by telomeric dysfunction and shortening in Saccharomyces cerevisiae

• Auteur / Autrice : Héloïse Coutelier
• Direction : Maria Teresa Teixeira
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire
• Date : Soutenance le 25/11/2019
• Etablissement(s) : Paris Sciences et Lettres (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Complexité du vivant (Paris ; 2009-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire Biologie moléculaire et cellulaire des eucaryotes (Paris ; 2010-....) - Laboratoire de Biologie Moléculaire et Cellulaire des Eucaryotes
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Institut de biologie physico-chimique (Paris)
• Jury : Président / Présidente : Valérie Borde
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Maria Teresa Teixeira, Valérie Borde, Damien D'amours, Lionel Pintard, Zhou Xu, Karine Dubrana
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Damien D'amours, Lionel Pintard

Mots clés

Mots clés libres

Sénéscence réplicative

Télomère

Adaptation

Instabilité génomique

Levure

Micofluidique

Replicative senescence

Telomere

Adaptation

Genomic instability

Yeast

Microfluidics

Résumé

En réponse à un dommage de l’ADN, les cellules eucaryotes activent un checkpoint qui entraîne l’arrêt du cycle cellulaire afin de permettre la réparation et préserver la stabilité génomique. Si le dommage n’est pas réparé, les cellules peuvent éviter la mort cellulaire et reprendre leur division grâce à un processus appelé l’adaptation au checkpoint. Ce mécanisme offre l’opportunité de survie en permettant au dommage d’être réparé au cycle cellulaire suivant et/ou en tolérant la présence d’un dommage non létal. La stabilité génomique est aussi maintenue grâce aux télomères, les séquences répétées aux extrémités des chromosomes. Cependant, les télomères raccourcissent progressivement à chaque réplication et enclenchent une réponse similaire à celle des dommages de l'ADN. Ce phénomène appelé sénescence réplicative est accompagné d'une augmentation de l'instabilité génomique.J’ai montré que l’adaptation est une réponse cellulaire à la signalisation des télomères courts et contribue à l’augmentation de l’instabilité génomique en sénescence réplicative. J’ai également caractérisé certaines bases moléculaires de l’adaptation impliquant la polo kinase Cdc5 en réponse au dysfonctionnement télomérique chez Saccharomyces cerevisiae. Les cellules cancéreuses échappent toujours à la sénescence et l’adaptation, chez l’Homme, pourrait contribuer à la transformation cancéreuse et l’acquisition de la résistance aux chimiothérapies. L’étude de ces processus permet une meilleure compréhension de ces phénomènes.

Upon DNA damage, eukaryotic cells activate a dedicated checkpoint that arrests the cell cycle to give time for repair and preserve genomic stability. If the damage is not repaired, cells can avoid death and resume their division by bypassing the checkpoint activation thanks to a process named checkpoint adaptation. This process is thought to provide the cell with an opportunity to survive by allowing repair to occur in the next cell cycle and/or by tolerating non-lethal damage. Genomic stability is also maintained thanks to telomeres, repeated sequences at the end of chromosomes. However they shorten at each round of replication and trigger a checkpoint response similar to the DNA damage pathway. This phenomenon named replicative senescence is associated with a specific increase of genomic instability.I showed that adaptation is a response to critically short telomeres and contributes to the increase of genomic instability in replicative senescence. I also characterized some of the molecular basis of adaptation and the role of the polo kinase Cdc5 upon telomeric dysfunction in Saccharomyces cerevisiae. Cancer cells always escape from senescence and adaptation, in human cells, might contribute to cancer cell transformation and to acquire chemotherapy resistance. Study these processes allow a better understanding of the mechanism of these phenomena.