Régulations métaboliques et interactions glie-neurones soutenant la formation de la mémoire à long terme chez Drosophila melanogaster

Metabolic regulations and neuron-glia interactions underlying long-term memory formation in Drosophila melanogaster

• Auteur / Autrice : Eloise De Tredern
• Direction : Thomas Préat
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 13/09/2019
• Etablissement(s) : Paris Sciences et Lettres (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire Plasticité du cerveau (Paris ; 2014-....) - Laboratoire Plasticité du Cerveau / PdC
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Ecole supérieure de physique et de chimie industrielles de la Ville de Paris (1882-....)
• Jury : Président / Présidente : Nathalie Rouach-Holcman
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Thomas Préat, Nathalie Rouach-Holcman, Jean-Maurice Dura, Ilona Grunwald Kadow, Pierre-Yves Plaçais, Gilles Bonvento
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Jean-Maurice Dura, Ilona Grunwald Kadow

Mots clés

Mots clés libres

Mémoire

Glie

Drosophile

Métabolisme

Soma

Memory

Glia

Drosophila

Metabolism

Soma

Résumé

Chez la Drosophile, la formation de la mémoire à long terme (MLT) est un processus énergétiquement coûteux qui est étroitement contrôlé par des paramètres exogènes et par le statut interne de l’organisme (Plaçais and Preat, 2013), ce qui pose la question de comment est régulé le métabolisme énergétique durant la formation de cette mémoire. Chez les vertébrés, plusieurs études ont déjà démontré que des voies métaboliques spécifiques soutenaient la formation de la MLT, comme l’hydrolyse du glycogène dans les astrocytes de l’hippocampe (Gibbs et al., 2006; Suzuki et al., 2011), permettant la synthèse de lactate transféré par la suite aux neurones actifs (Gao et al., 2016). Le rôle des cellules gliales dans la formation de la MLT ou dans le métabolisme énergétique du cerveau n’est que peu documenté chez la drosophile (Matsuno et al., 2015). Cependant, Drosophila melanogaster est un organisme modèle très adapté à l’étude des mécanismes se déroulant dans des types cellulaires précis, voire même à des échelles subcellulaires. Durant ma thèse, nous avons étudié si les cellules gliales de la drosophile étaient impliquées dans la mémorisation à long terme d’une association aversive entre des odeurs et des chocs électriques. Grâce aux puissants outils génétiques disponibles chez ce modèle, nous avons démontré que les cellules gliales étaient précocement impliquées dans la consolidation de la MLT via un mécanisme moléculaire spécifique à ce type de mémoire. La drosophile, tout comme les mammifères, possède différents sous-types gliaux. Nous avons par conséquent disséqué les sous-types gliaux impliqués. De façon surprenante, nous avons mis en évidence que les cellules qui cernent les corps cellulaires des neurones, appelées cellules gliales corticales, étaient les seules cellules gliales impliquées dans le mécanisme étudié. Ceci était très inattendu, car la plupart des études qui portent sur les interactions fonctionnelles glie-neurones se focalisent au niveau des synapses.Grâce à l’inhibition de l’expression de gènes dans des types cellulaires spécifiques et uniquement à l’âge adulte en association avec des expériences de comportement et d’imagerie in vivo, nous avons cherché les voies de signalisation mises en jeu dans la glie corticale durant la formation de la mémoire. Nos données mettent en évidence des interactions glie corticale – corps pédonculés spécifiquement durant la formation de la MLT. Pendant et/ou précocement après le conditionnement espacé, des neurones cholinergiques, probablement les neurones des corps pédonculés, libèrent de l’acétylcholine. Celle-ci active le récepteur cholinergique nAChRα7 exprimé par la glie corticale. Cela induit une élévation du niveau de calcium intracellulaire et une libération du peptide proche de l’insuline Ilp4. Ilp4 agit de façon autocrine sur le récepteur à l’insuline à la membrane de la glie corticale, augmentant la synthèse de glucose à partir de tréhalose dans ces cellules. Le glucose peut ensuite être exporté vers les corps cellulaires des neurones des corps pédonculés pour soutenir leur consommation de glucose élevée.

In flies, long-term memory (LTM) formation is an energetically costly mechanism that is tightly controlled by both external parameters and the internal state (Plaçais and Preat, 2013), which questions the role and the regulation of energy metabolism during memory formation. In vertebrates, several studies already described that specific metabolic pathways support LTM, such as glycogen hydrolysis (Gibbs et al., 2006; Suzuki et al., 2011) in astrocytic glia, which then provide glycogen-derived lactate to the active neurons (Gao et al., 2016). The involvement of glial cells in LTM is, for the time being, poorly documented in flies (Matsuno et al., 2015). Still, Drosophila melanogaster is a well-suited model organism to study molecular mechanisms in precise cell types, or even at the subcellular level. In this thesis, we studied if and how glial cells were involved in the formation of aversive LTM following an association between odors and electric shocks in flies. Thanks to the use of several powerful genetic tools that are available in this model, we demonstrated that glial cells were early involved in the consolidation of memory, specifically for LTM. Drosophila, as mammals, possess various glial subtypes. We dissected which glial subtype was involved, and surprisingly, we found that the glial cells enwrapping the neuronal soma, named cortex glia, were involved in LTM consolidation. This was highly unexpected, as the work conducted until now focused on neuron-glia interactions at the level of the synapse, leaving glia-neuronal soma interactions understudied, in particular during memory formation.By using cell type specific gene knockdown restricted to adulthood associated to behavioral and in vivo imaging experiments, we investigated the signaling pathway occurring in cortex glia during LTM formation. Our data evidence a model of cortex glia – mushroom body neurons interactions that occur specifically during LTM formation. During and/or early after the spaced conditioning, cholinergic neurons, probably mushroom body neurons, release acetylcholine that activates the cholinergic receptor nAChRα7 expressed in cortex glia. This triggers a calcium elevation in cortex glia that induces the release of the insulin-like peptide Ilp4, which function was unknown until now. Ilp4 autocrinally activates the insulin receptor expressed in cortex glia, increasing glucose synthesis from trehalose in these cells, and glucose export towards the mushroom body neuronal soma to support their increased glucose demand.