L'oncogène aPKCi, nouvel acteur de la dissémination tumorale précoce

The oncogene aPKCi, a novel regulator of early tumoral dissemination

• Auteur / Autrice : Clémentine Villeneuve
• Direction : Carine Rossé
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire
• Date : Soutenance le 21/05/2019
• Etablissement(s) : Paris Sciences et Lettres (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Complexité du vivant (Paris ; 2009-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Mécanismes moléculaires du développement de la glande mammaire - Biologie Cellulaire et Cancer - BCC (Paris-France)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Institut Curie (Paris ; 1978-....)
• Jury : Président / Présidente : Silvia Fre
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Carine Rossé, Silvia Fre, Benoît Ladoux, Stéphanie Kermorgant, Alpha S. Yap, Olivier Destaing, Sandrine Étienne-Manneville
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Benoît Ladoux, Stéphanie Kermorgant

Mots clés

Mots clés libres

Cancer du sein

Extrusion basale

Polarité cellulaire

Contractilité cellulaire

Jonctions cellulaires

Extrusion basale

Breast cancer

Cell polarity

Mammary gland

Cell contractility

Cell adhesion

Basal extrusion

Résumé

La formation de métastases issues de carcinomes est la principale cause de mortalité des cancers. Certaines cellules cancéreuses ont la capacité de s’échapper de la glande mammaire et former des métastases à un stade très précoce, bien avant la détection d’une tumeur primaire. Les mécanismes impliqués restent à être identifiés. L’extrusion basale pourrait être un des mécanismes impliqués dans la dissémination précoce de cellules cancéreuses. La perte de la polarité cellulaire est une des signatures des cellules cancéreuses. La protéine kinase C atypique iota (aPKCi) est un oncogène surexprimé dans de nombreux cancers, en particulier dans les cancers du sein, où cette surexpression est un facteur de mauvais pronostic pour la survie des patientes. aPKCi est un bon candidat pour étudier la dissémination tumorale précoce. Mon étude révèle que la surexpression d’aPKCi dans quelques cellules épithéliales de la glande mammaire promeut l’extrusion basale in vivo et ex vivo en dégradant la membrane basale de façon dépendante des métalloprotéases. Les cellules surexprimant aPKCi sont exclues de l’épithélium par des mécanismes de ségrégation cellulaire en modifiant la localisation de la vinculine. La surexpression d’aPKCi entraîne une diminution de la vinculine aux jonctions adhérentes, au profit des adhésions focales, conférant aux cellules aPKCi+ des propriétés pro-migratrices. En parallèle, la contractilité, dépendante de l’activité de la myosine II, augmente spécifiquement à l’interface des cellules aPKCi+/saines. Cette balance entre la diminution de la vinculine aux jonctions adhérentes couplée à l’augmentation de la tension jonctionnelle à l’interface aPKCi+/WT entraîne l’extrusion basale des cellules aPKCi+. Par la suite, les cellules en contact avec la membrane basale, la dégradent grâce aux métalloprotéases et sont capables de migrer dans la MEC, via la renforcement de la vinculine aux points focaux d'adhésion permettant une migration efficace. Cette étude met en évidence un nouveau mécanisme, l’extrusion basale oncogénique, dans la dissémination tumorale précoce et révèle l’importance des modifications des propriétés mécaniques des cellules oncogéniques dans ce processus.

Metastasis is the main cause of cancer-related deaths. Recent data suggest that metastatic dissemination often occurs at an early stage during tumour formation. Tumorigenesis is a multi-step process initiated from oncogenic single cells within a normal tissue. How these cancer cell alterations evolve within tightly regulated normal tissue environments remains elusive. Cell extrusion is a potential mechanism that allows for mutant cells to escape from untransformed epithelia, and the cues promoting tumor cell extrusion need to be identified. Polarity proteins may play essential roles in triggering cell extrusion and early tumor cell dissemination as loss of epithelial cell polarity is a hallmark of cancer cells that is correlated with tumor aggressiveness. The polarity protein kinase aPKCi (atypical Protein Kinase C iota) is an oncogene, which overexpression (aPKCi+) is of poor prognosis. Here, we identify aPKCi+ oncogenic basal extrusion from the normal mammary epithelium as a mechanism for early breast tumor cell dissemination in vivo. By combining in vitro biophysical approaches, we show an increase in cell tension at the interface between aPKCi+ and WT cells. This increase in cell tension depends on myosin II activity and is associated with the relocation of vinculin from cell-cell junctions to focal adhesions in aPKCi+ cells. The shift in vinculin localization affects aPKCi+/WT cell junction stability, leading to the acquisition of pro-migratory features in aPKCi+ cells. We propose that a balance between cell contractility and cell-cell adhesion at the interface of normal and oncogenic aPKCi+ cells is crucial for promoting basal cell extrusion. We anticipate that this mechanism may be conserved in other carcinomas, promoting early cancer cell dissemination.