Spectroscopie par Résonance Magnétique : Étude des variations diurnes des mesures de concentrations de métabolites cérébraux et applications cliniques

Diurnal variations in brain metabolite concentrations in Proton Magnetic Resonance Spectroscopy and its clinical applications

• Auteur / Autrice : Laura Hatchondo
• Direction : Rémy Guillevin, Carole Guillevin, Alain Miranville
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 13/12/2019
• Etablissement(s) : Poitiers
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences Biologiques et Santé (Limoges ; 2018-2022)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de neurosciences expérimentales et cliniques - LNEC (Poitiers ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : faculte : Université de Poitiers. UFR de médecine et de pharmacie
• Jury : Président / Présidente : Jean-Philippe Cottier
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Rémy Guillevin, Carole Guillevin, Alain Miranville
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Noël Vallée, Claire Boutet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Troubles obsessionnels-compulsifs

Système nerveux -- Radiographie

Imagerie par résonance magnétique

Chronobiologie

Spectroscopie de la résonance magnétique du proton

Mots clés libres

Spectroscopie par Résonance Magnétique du Proton

Chronobiologie

Imagerie par Résonance Magnétique

Circadien

Neuroimagerie

Toc

Proton magnetic resonance spectroscopy

Chronobiology

Magnetic resonance imaging

Circadian

Neuroimaging

Ocd

Résumé

La SRM du proton (SRM-1H) est une technique d’imagerie métabolique de plus en plus utilisée en routine clinique (tumeurs cérébrales), mais aussi dans les études de neuroimagerie explorant le métabolisme cérébral des pathologies neurologiques ou psychiatriques (notamment les Troubles Obsessionnels Compulsifs TOC). Actuellement, les séquences SRM-1H sont réalisées à un temps donné, sans prise en compte de l’horaire auquel l’examen est réalisé. Or, à ce jour, nous ne pouvons pas affirmer que les concentrations de métabolites cérébraux sont stables sur 24h. Par ailleurs, nous savons que le corps humain est soumis à une rythmicité circadienne entraînant des modifications globales (sécrétions hormonales, température corporelle, tension artérielle, notamment). L’objectif principal de ce travail était d’étudier, sur une population de sujets sains, les variations diurnes des mesures de concentration des métabolites cérébraux (NAA, Cho, Cr et lactates) en SRM-1H, dans plusieurs régions d’intérêts : noyau caudé (NC), putamen, thalamus, cortex cingulaire antérieur (CCA) et postérieur (CCP), cortex insulaire (CI), substance blanche (SB) de la portion antérieure/frontale des radiations du corps calleux et de la portion postérieure/pariétale des radiations du corps calleux, et ce sur 3 périodes « critiques » de la journée au niveau du rythme circadien humain : 7h30, 13h30 et 18h00. Par ailleurs, nous avons comparé les concentrations de métaboliques dans chaque région cérébrale en fonction du sexe des sujets. Nous avons cherché une possible modélisation mathématique de ces variations. Enfin, à la lumière des résultats, nous avons rediscuté notre étude clinique sur les patients TOC sévères. 30 sujets sains sélectionnés en termes d’âge pour former un groupe homogène ont été inclus dans cette étude descriptive, monocentrique, transversale, prospective et comparative. Tous ont bénéficié des 3 examens IRM comprenant la séquence SRM-1H aux heures prédéfinies sur une IRM-3T. Nos résultats ont mis en évidences des variations significatives dans l’ensemble des structures étudiées, principalement entre l’IRM1 (07h30) et l’IRM2 (13h30), et entre l’IRM1 et l’IRM3 (18h00). Les zones présentant les variations les plus significatives (p < 0,01) ont été les noyaux gris centraux, le CCP et le CI. Les métabolites ont tous été concernés par des variations significatives ; dans une moindre mesure pour les lactates confirmant que ce tampon énergétique est relativement stable en conditions physiologiques. L’analyse comparative selon le sexe des sujets a retrouvé des différences significatives dans plusieurs régions corticales et au niveau de la SB postérieure/pariétale du corps calleux. Par ailleurs, la modélisation mathématique « sinusoïdale » est apparue comme la plus convaincante en rendant compte, via les simulations numériques, des variations de concentrations métaboliques compatibles avec la viabilité biologique connue. Elle a confirmé que les lactates ne fluctuent pas dans la journée, mais présentent des variations différentes suivant certaines régions. Enfin, ces résultats remettent en perspective notre travail clinique sur les TOC en apportant des critiques sur les horaires choisis pour les IRM, et en suggérant la place des lactates dans le circuit neurologique pathophysiologique connu de cette pathologie. Ce travail a donc mis en évidence une variabilité globale du métabolisme cérébral au cours de la journée. Il remet en question les résultats des études précédentes qui auraient utilisé des horaires différents dans et entre les groupes de sujets étudiés. Pour l’avenir, la mise en place d’un protocole horaire plus rigoureux sera indispensable dans le cadre des études en SRM-1H. Enfin, l’on peut supposer que le métabolisme cérébral pourrait suivre une variabilité circadienne modélisable grâce aux outils mathématiques, ouvrant un champ de perspectives passionnant pour de futures études plus poussées.

Magnetic Resonance Spectroscopy (MRS) is a Magnetic Resonance Imaging (MRI) technique allowing a non-invasive and non-radiative study of the neurophysiology and neurobiochemistry of human body tissues. Nowadays, proton MRS (1H-MRS) is used routinely, particularly in brain tumor imaging tests, but also in neuroimaging studies exploring the cerebral metabolism of neurological or psychiatric conditions. Currently, 1H-MRS is scheduled without taking into account the time at which the examination is performed. But to date, we cannot assert if the concentrations of brain metabolites are stable over 24 hours. We know that the human body is subject to circadian rhythmicity leading to global changes including, among others, hormonal secretions (TSH, cortisol, melatonin, carbohydrate metabolism), body temperature, blood pressure.The main objective was to study, in a population of healthy subjects, diurnal variations in the concentration of brain metabolites (NAA, Cho, Cr and lactates) in 1H-MRS, in several regions of interest : caudate nucleus (CN), putamen, thalamus, anterior cingulate cortex (ACC) and posterior (PCC), insular cortex (IC), white matter (WM) of the anterior / frontal portion of the corpus callosum radiation and posterior / parietal portion of the corpus callosum radiation, at 3 ''critical'' times of the day : 7:30 a.m., 1:30 p.m. and 6:00 p.m. In addition, we compared the metabolic concentrations in each cerebral region according to the sex of the subjects. We looked for a modeling of these variations using the mathematical tools. Finally, we discussed the results of our clinical study on patients with severe Obsessive-Compulsive Disorder (OCD).30 healthy subjects selected in terms of age to be homogeneous were included in this descriptive, monocentric, transverse, prospective and comparative study. All of them benefited from three MRI examinations including the 1H-MRS sequence at the defined hours on an 3T MRI.Our results revealed significant variations in all the structures studied, mainly between MRI1 (7:30 a.m.) and MRI2 (1:30 p.m.), and between MRI1 and MRI3 (6:00 p.m.). Areas with the most significant changes (p <0.01) were basal ganglia, CCP and CI. Metabolites have all shown significant variations; to a lesser extent for lactates confirming that this energy buffer is stable under physiological conditions. The comparative analysis by sex of the subjects found significant differences in the CCA, CCP, NC, putamen and posterior / parietal SB of the corpus callosum. In addition, ''sinusoidal'' mathematical modeling appeared to be the most confident as numerical simulations, remained consistent with biological viability. It confirmed that lactates do not fluctuate during the day, but vary from one region to another suggesting functional pathway involvement and potential usefulness for clinical monitoring. Finally, we discussed again our clinical study on OCD considering the schedules chosen for MRI examinations and the potential role of lactates in the neuropathophysiological network of OCD.This work has shown that cerebral metabolism has significant variations during the day. The results of previous studies must be reconsidered if they used different schedules in and/or between the groups of subjects studied. In the future, the 1H-MRS studies will need a more rigorous protocol on the time of MRI examinations. Finally, these results suggest that cerebral metabolism may follow a circadian variability that can be modeled using mathematical tools. This opens a field of exciting opportunities for extensive investigations, with more measurement points on 24 hours and biological or even genetic correlations.