Physiopathologie et traitement de la fatigue dans la sclérose en plaques

par Moussa Chalah

Thèse de doctorat en Neuroscience

Sous la direction de Jean-Pascal Lefaucheur et de Samar Ayache.

Le président du jury était Veit Mylius.

Le jury était composé de Jean-Pascal Lefaucheur, Samar Ayache, Ulrich Palm, Hervé Devanne.

Les rapporteurs étaient Ulrich Palm.


  • Résumé

    La fatigue est un symptôme fréquent chez les patients atteints de sclérose en plaques (SEP). Malgré la gravité de ce symptôme, sa physiopathologie demeure vague et ses traitements sont insatisfaisants dans la majorité des cas. L’objectif de ce travail était de comprendre les mécanismes sous-jacents de la fatigue liée à la SEP, et tester les effets de la stimulation électrique transcrânienne (tDCS) sur ce symptôme. Dans une première étude (revue de littérature), on a analysé les données disponibles sur la physiopathologie de la fatigue dans la SEP, et on a identifié une boucle cortico-striato-thalamo-corticale associée à ce symptôme. On a trouvé que, sur le plan neuropsychologique, les symptômes affectifs sont les corrélats les plus pertinents. Cependant, les corrélats neurophysiologiques de ce symptôme sont peu étudiés et une discordance existe dans la littérature quant aux résultats rapportés par les divers travaux. Ensuite, dans une deuxième étude, on a effectué une évaluation physiopathologique de la fatigue chez 38 patients atteints de SEP. Les patients fatigués avaient, par rapport à ceux non fatigués, une symptomatologie affective plus prononcée, une inhibition intracorticale plus élevée et des anomalies cortico-sous-corticales touchant les noyaux caudés et le cortex pariétal. Les résultats neuropsychologiques de ce travail suggèrent des mécanismes sous-jacents communs ainsi que des relations bidirectionnelles entre la fatigue et les symptômes affectifs. Les résultats neurophysiologiques reflètent des processus de plasticité mal adaptative à l’origine de la fatigue. Les résultats radiologiques soutiennent la présence d’une boucle cortico-sous-corticale à la base de la perception de la fatigue dans la SEP. Dans une troisième étude, on s’est intéressé à étudier, chez 27 patients, la neurophysiologie des symptômes affectifs associés à la fatigue dans la SEP. Une association significative a été observée entre l'alexithymie et la période de silence corticale. Les résultats mettent en évidence la relation entre l'alexithymie et une transmission gabaergique défectueuse, et concordent avec des travaux antérieurs réalisés chez des sujets sains et des patients souffrant de troubles de la personnalité. Dans une quatrième étude, on a effectué une revue de la littérature sur la place de la tDCS dans le traitement de la fatigue de la SEP, et on a identifié quelques travaux qui ont rapporté des résultats prometteurs obtenus en réponse à une stimulation anodique des régions sensorimotrices. Ensuite, dans une cinquième étude, on a évalué la place de la tDCS anodique préfrontale gauche ou pariétale droite dans le traitement de la fatigue liée à la SEP. 10 patients fatigués atteints de SEP ont été inclus dans une étude croisée randomisée contrôlée en double aveugle (stimulation anodique réelle ou placebo ciblant le cortex préfrontal gauche ou pariétal droit). Seule la stimulation active préfrontale gauche s’est avérée efficace sur la fatigue. Enfin, du fait de la possibilité de prolonger et de potentialiser les effets en multipliant les séances de stimulation, on a appliqué dans une dernière étude, 14-19 séances de tDCS anodique préfrontale gauche chez deux patients ; cette intervention a permis de maintenir, sur plusieurs semaines, les effets bénéfiques de la tDCS sur la fatigue et améliorer d’autres mesures cognitives et affectives. Compte tenu du caractère handicapant de la SEP, des projets futurs pourraient tester l’application de la tDCS à domicile, avec un outil de stimulation bien sécurisé et un contrôle technique supervisé à distance afin de s’assurer du bon déroulement des séances et maximiser les bénéfices. Aussi, un couplage de la tDCS à des techniques de psychothérapie, notamment la thérapie cognitivo-comportementale, semble avoir une place dans l’arsenal thérapeutique de ce symptôme et mérite d’être évalué dans l’avenir proche.

  • Titre traduit

    Pathophysiology and management of fatigue in multiple sclerosis


  • Résumé

    Fatigue is a common symptom that dramatically affects the quality of life of patients with multiple sclerosis (MS). Despite the severity of this symptom, its pathophysiology remains vague and diverse, and its available treatments are unsatisfactory in the majority of cases. The aim of this work was to understand the underlying mechanisms of fatigue in MS, and then to conduct a therapeutic study to assess the effects of transcranial direct current stimulation (tDCS) on fatigue in MS patients.In a first study (literature review), the available data on the pathophysiology of fatigue in MS were analyzed, and a cortico-striato-thalamo-cortical loop associated with this symptom was identified. Affective symptoms constitute the most pertinent neuropsychological correlates. Neurophysiological data are scarce and inconsistent across the studies. Then, in a second study, a multidisciplinary assessment of fatigue was performed in 38 MS patients. Compared to non-fatigued patients, fatigued ones had higher scores of affective symptoms; higher intracortical inhibition; and cortico-subcortical abnormalities (caudate nuclei and parietal cortex). The neuropsychological findings suggest common underlying mechanisms as well as bidirectional relationships between fatigue and affective symptoms. The neurophysiological findings may reflect maladaptive plasticity processes behind the generation of fatigue. The radiological findings support the existence of a cortico-subcortical loop at the basis of MS fatigue. In a third study, the neurophysiology of affective symptoms associated with MS fatigue was assessed in 27 patients. A significant association was found between alexithymia and the cortical silent period. These results highlight the relationship between alexithymia and defective GABAergic transmission and are consistent with previous work in healthy subjects and patients with personality disorders.In a fourth study, a literature review was conducted on the use of tDCS to treat MS fatigue, and a few studies targeting the sensorimotor regions, and yielding promising antifatigue effects were identified. In a fifth study, the place of anodal prefrontal or parietal tDCS in the treatment of fatigue was assessed in 10 fatigued MS patients in a crossover randomized controlled double-blind study (active or sham anodal tDCS over the left prefrontal or right parietal cortex). Only active left prefrontal stimulation improved fatigue. This work proposes tDCS as a potential therapeutic tool for treating MS fatigue. Finally, based on recent literature supporting the idea of a cumulative effect following the repetition of stimulation sessions, several sessions of left prefrontal anodal tDCS (14-19 sessions) were performed in two patients; this intervention led to a long-term improvement of fatigue as well as an amelioration of other cognitive and affective manifestations.Since MS is a debilitating disease, future projects could test the application of home-based tDCS using a well-secured stimulation setting and a remotely supervised technical control in order to ensure a successful session performance and maximize the clinical benefits. In addition, coupling tDCS with some psychotherapeutic approaches, notably the cognitive-behavioral therapy, could have a place in the therapeutic armamentarium of MS fatigue and merits in-depth assessment in the near future.

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