Polypose naso-sinusienne : rôle des facteurs inflammatoires dans les dysfonctions épithéliales et perspectives thérapeutiques

Naso-sinus polyposis : role of factors inflammatory in epithelial dysfunctions and therapeutic perspectives

• Auteur / Autrice : Emilie Bequignon
• Direction : André Coste, Jean-François Papon, Bruno Louis
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pathologie et recherche clinique
• Date : Soutenance le 13/12/2019
• Etablissement(s) : Paris Est
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Créteil ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Mondor de Recherche Biomédicale (Créteil) - Institut Mondor de Recherche Biomédicale / IMRB
• Jury : Président / Présidente : Bernard Maitre
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : André Coste, Jean-François Papon, Camille Taillé, Michel Justin, Christian Debry, Valérie Gouilleux-Gruart
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Camille Taillé, Michel Justin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Interleukine 6

Polypose nasosinusienne

Mots clés libres

Réparation

Stress microbiologique

Epithélium respiratoire nasal

Stress inflammatoire

Stress microbiologique

Microbiological Stress

Inflammatory stress

Microbiological Stress

Nasal respiratory epithelium

Mechanical stress

Résumé

La Polypose nasosinusienne (PNS) est une maladie inflammatoire chronique de la muqueuse du nez et des sinus, fréquente, affectant jusqu'à 4% de la population. La PNS débute généralement vers l’âge de 40 ans et l’association à un asthme est particulièrement fréquente (40% des cas environ) parfois complétée par l’association à une intolérance à l’aspirine et aux AINS [1]. La PNS se manifeste par une obstruction nasale chronique, des troubles de l’odorat et une rhinorrhée chronique invalidante, des éternuements et une pesanteur faciale. Cette maladie inflammatoire avec infiltrat riche en éosinophiles est, à l’instar de l’asthme, caractérisée par un remodelage de l’épithélium nasal constitué de l’association variable d’une métaplasie malpighienne, d’une hyperplasie des cellules à mucus, basales et/ou glandulaire, et d’un épaississement de la membrane basale. Les modifications du tissu conjonctif sont constantes associant fibrose focale, œdème muqueux et néovascularisation [2]. Les différents travaux montrent l’implication importante de l’épithélium dans la physiopathologie de la PNS qui constituerait un modèle de réparation dysrégulée. Normalement après un processus lésionnel, il existe un mécanisme de réparation de l’épithélium: la migration, sur la matrice extracellulaire dénudée, des cellules bordant la zone lésée, puis la prolifération cellulaire, et au bout de quelques jours , l’établissement de la jonctionnalité et de l’étanchéité épithéliale, et enfin un processus de « re »-différenciation [3]. Ce processus de réparation se fait grâce à la sécrétion de facteurs de croissance par les cellules épithéliales lésées et aussi par les cellules du tissu conjonctif sous jacent [3]. Dans la PNS, il existe une incapacité à réparer, l’épithélium ad integrum. Les causes et mécanismes précis de ces altérations de la ''réparation tissulaire'' ne sont pas encore caractérisées.L’épithélium nasal constitue la première ligne de défense des voies aériennes grâce au transport muco-ciliaire qui suppose un épithélium différencié cohésif, notamment au niveau des complexes jonctionnels intercellulaires qui assurent l’imperméabilité de l’épithélium vis à vis des agents extérieurs [3]. Cet épithélium est soumis à des stress de différentes natures à savoir: (i) inflammatoire à cause des facteurs libérés en grande quantité dans la PNS, (ii) mécanique à cause des contraintes de cisaillement générées par les perturbations de l’écoulement aérien nasal liées au volume des polypes, mais aussi (iii) microbiologiques et chimiques à cause de agents aérocontaminants ou infectieux. L’ensemble de ces agressions vont avoir des conséquences notamment biomécaniques qui pourraient participer à l’autoentretien local de l’inflammation et au développement des polypes : (i) à l'échelle de l’organe (modification des résistances et/ou de la compliance nasales) (ii) à l’échelle cellulaire et tissulaire (propriétés du cytosquelette, interactions cellulaires au sein de l’épithélium, capacités de migration et de différenciation, fonction d’épuration muco-ciliaire) et (iii) sous-jacentes à l’échelle moléculaire (caractéristiques du mucus, altérations des moteurs ciliaires, activations signalétiques pro-inflammatoires)[4].

The sinonasal polyposis (SNP) is a chronic and common inflammatory disease of the nose and sinuses mucosa (4% of the population). SNP usually begins at around 40 years old. Association with asthma is particularly common (40% of cases). Sometimes SNP is associated with intolerance to aspirin and anti-inflammatory [1]. SNP manifestations are chronic nasal obstruction, smell disorders and invalidant chronic rhinorrhea, sneezing and facial pain. This inflammatory disease is characterized by a rich eosinophilic infiltrate, like asthma, and a remodeling of the nasal epithelium consists of a variable combination of squamous metaplasia, hyperplasia of mucous cells, basal and/or glandular, and thickening of the basement membrane. Changes to the connective tissue are constant: focal fibrosis, mucosal oedema and neovascularization [2]. Different studies showed the involvement of the epithelium in the pathophysiology of SNP, thus constituting a deregulated repair model. Normally after injury mechanisms, there is a repair of epithelium: migration of cells lining the injured area on naked extracellular matrix, cell proliferation, and after a few days, the establishment of junction between cells to obtain a sealed epithelium, and finally a process of differentiation [3]. This repair process is done through the secretion of growth factors by both the injured epithelial cells and the cells of the underlying connective tissue [3]. In the SNP, there is an inability to repair “ad integrum” the epithelium. Causes and mechanisms of these alterations of ''tissue repair,'' are not yet characterized.The nasal epithelium is the first airway defense line with the mucociliary transport. The differentiated epithelium cells and especially the intercellular junctional complexes ensure the protection of epithelium from external agents [3]. This epithelium is submitted to different stresses: (i) inflammatory factors released in large quantities, (ii) mechanical shear stress generated by disturbances of the nasal air flow related the volume of polyps, but also (iii) microbiological and chemical stresses due to airborne contaminants or pathogens. All these attacks will have consequences who could participate to the local inflammation and the development of polyps (i) at the organ level (changing nasal resistances and/or nasal compliance) (ii) at the cellular level (properties of the cytoskeleton, cell interactions within the epithelium, migration and differentiation capabilities, mucociliary cleaning function) and (iii) at the molecular level (characteristics of mucus, ciliary alterations, proinflammatory signal activation). [4]