Phosphinates : des développements méthodologiques aux applications biomédicales

Phosphinates : from methodologic devlopments to biomedical applications

• Auteur / Autrice : Jade Dussart
• Direction : Marc Lecouvey, Evelyne Migianu-Griffoni
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 04/10/2019
• Etablissement(s) : Paris 13
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire Chimie bioorganique, biophysique et biomatériaux pour la santé (Villetaneuse, Seine-Saint-Denis)
• Jury : Président / Présidente : Boris Vauzeilles
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Philippe Karoyan, Julia Deschamp
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Annie-Claude Gaumont, Muriel Hissler

Mots clés

Mots clés contrôlés

Diphosphonates

Vecteurs de médicaments

Anticorps antitumoraux

Phosphonates

Chimie pharmaceutique

Phosphore -- Composés organiques

Mots clés libres

Hydroxyphosphinates

Réaction d’Abramov

Phosphino-phosphonates

Hydroxyphosphinates

Abramov reaction

Phosphino-phosphonates

Résumé

Les H-phosphinates représentent des pharmacophores intéressants en chimie médicinale et nécessitent le développement de méthodologies reproductibles pour la conception de composés d’intérêt. C’est pourquoi une étude méthodologique a été proposée pour la réaction d’Abramov en vue de la synthèse d’hydroxyphosphinates. Cette méthode a également pu être appliquée sur des dérivés trivalents tels que les chlorures d’acide, les anhydrides d’acide et les esters activés pour la formation de 1-hydroxyméthylène-1,1-bisphosphinates et de phosphino-phosphonates. La compréhension de chaque réaction s’est appuyée sur une étude approfondie de suivi en RMN du phosphore, ce qui a permis l’identification des différents intermédiaires de synthèse et la compréhension du mécanisme réactionnel. La méthode a ainsi pu être appliquée sur des substrats fonctionnalisés pour des applications biomédicales telles que l’évaluation de l’activité inhibitrice de ces molécules sur une lignée cancéreuse ainsi que l’élaboration de nanoparticules d’or qui permettront de vectoriser ces composés. Ces nanovecteurs seront également évalués biologiquement à terme sur des lignées cancéreuses.

H-phosphinates represent an interesting scaffold in medicinal chemistry and require the development of reproducible methodologies for the conception of bioactive compounds. This is why a methodological study has been proposed for the Abramov reaction for the synthesis of hydroxyphosphinates. This method could also be applied to trivalent derivatives such as acid chlorides, acid anhydrides and activated esters for the formation of 1-hydroxymethylene-1,1-bisphosphinates and phosphino-phosphonates. The understanding of each reaction was based on a detailed phosphorus NMR monitoring study which allowed the identification of the different synthetic intermediates and the understanding of the reaction mechanism. Thereafter, the method has been applied to functionalised substrates for biomedical applications such as their inhibitory activity evaluation on a cancer cell line. These compounds also permit to synthesise new gold nanovectors in order to evaluate their biologically activities on cancerous cell lines.