Etude sur la synthèse et la réactivité de dérivés 1-C-stannylés d’aminoalditols et d’iminosucres

Investigations on the synthesis and reactivity of 1-C-stannylated aminoalditols and iminosugars

• Auteur / Autrice : Justyna Jaszczyk
• Direction : Olivier R. Martin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 10/12/2019
• Etablissement(s) : Orléans
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de chimie organique et analytique (Orléans ; 2012-....)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Bernard Behr
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Bernard Behr, Stéphanie Norsikian, Cyril Nicolas
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Bernard Behr, Thomas Lecourt

Mots clés

Mots clés contrôlés

synthèse chimique

Iminosucres C-glycosides

Synthèse organique

Mots clés libres

Iminosucres-C-glycosides

Iminosucres 1-C-stannylés

Couplage de Stille

N-Tert-butanesulfinyl-glycosylamines

Chimie SnAP

Iminosugar-C-glycosides

1-C-stannylated iminosugars

Stille cross-coupling reactions

N-Tert-butanesulfinyl-glycosylamines

SnAP chemistry

Résumé

Les iminosucres sont des molécules polyhydroxylées naturelles dans lesquelles l'oxygène endocyclique des sucres est remplacé par un atome d'azote. Ces molécules sont actives contre un large éventail d’enzymes qui traitent les glucides, notamment les glycosidases et les glycosyltransférases. Les C-glycosides d'iminosucres sont des analogues de glycosides dans lesquels l'aglycone est connectée au scaffold iminosucre par une liaison C-C. Ce sont des mimétiques de glycosides hautement souhaitables, car ils incorporent des éléments de la structure de l’aglycone des glycosides. Contrôler la stéréochimie en C-1 dans de tels composés pour produire des anomères pseudo-a ou pseudo-b s'est révélé être un défi majeur en synthèse organique. Dans ce rapport, nous présentons une nouvelle approche pour la synthèse d'iminosucre-C-glycosylés à l'aide de dérivés innovants d’iminosucres 1-stannylés combinés au couplage de Stille avec des chlorures d'acyle. La synthèse des molécules stannylées est efficace et diastéréosélective. De plus, les deux diastéréoisomères possibles sont facilement accessibles en utilisant un auxiliaire chiral de type N-tert-butanesulfinylamide pendant la séquence, et le procédé est donc ‘tuneable’. De plus, nous avons détaillé deux applications ingénieuses d'intermédiaires 1-C-stannylés, qui conduiraient à des C-glycosides de 2-aminoiminosucres (analogues des glycosamines en série iminosucres). L'une d'entre elles est centrée sur la cyclisation diastéréosélective sur une imine en présence d’un sel de cuivre (la chimie SnAP). Ce travail fournit des méthodologies de synthèse innovantes dans le domaine des mimétiques glucidiques, une source importante de composés biologiquement et thérapeutiquement actifs.

Iminosugars are naturally occurring polyhydroxylated molecules in which the endocyclic oxygen of sugars has been replaced by a nitrogen atom. These molecules are active against a wide range of enzymes which process carbohydrates, most prominently glycosidases and glycosyltransferases. Iminosugar-C-glycosides are analogues of glycosides in which the aglycone is connected to the iminosugar scaffold by a C-C bond. These are highly desirable glycoside mimics, as they incorporate elements of the structure of the aglycone of glycosides. Controlling the stereochemistry at C-1 in such compounds, to make pseudo-a or pseudo-b anomers, proved to be a major challenge in organic synthesis. In this report, we describe a new approach for the synthesis of iminosugar-C-glycosides through innovative 1-C-stannylated iminosugars, by way of the Stille cross-coupling with acyl chlorides. The synthesis of the stannylated molecules is efficient and diastereoselective. Moreover, the procedure proved to be tuneable, as the two possible diastereoisomers were easily accessible selectively using a chiral auxiliary (N-tert-butanesulfinylamide) during the reaction sequence. In addition, we detail two ingenious applications of 1-C-stannylated intermediates which could lead to imino-C-glycosides in the 2-aminosugar series (analogues of glucosamines). One of these takes advantage of a diastereoselective copper-mediated cyclisation onto an imine (SnAP chemistry). This work provides innovative synthetic methodologies in the field of carbohydrate mimetics, a significant source of biologically and therapeutically active compounds.