Anomalies sensorielle visuelle du Syndrome de l'X fragile, contribution rétinienne au phénotype de dys-sensibilité

Sensorial visual impairments in the Fragile X Syndrome,retinal contribution to the dys-sensitivity phenotype

• Auteur / Autrice : Chloé Felgerolle
• Direction : Olivier Perche
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 16/12/2019
• Etablissement(s) : Orléans
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immuno-NEuro Modulation (Orléans ; 2012-....)
• Jury : Président / Présidente : Stéphane Mortaud
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Olivier Perche, Stéphane Mortaud, Barbara Bardoni, Agnès Guichet, Isabelle Ranchon-Cole, Julie Le Merrer, Ingrid Bureau
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Barbara Bardoni, Agnès Guichet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Vision

Rétine

Syndrome de l'X fragile

Mots clés libres

Syndrome de l'X Fragile

Troubles sensoriels

Anomalies visuelles

Système visuel

Rétine

Comportement visuel

Fragile X Syndrome

Sensory disturbances

Visual alterations

Visual system

Retina

Visual behavior

Résumé

Le syndrome de l’X fragile (FXS) est la première cause de déficience intellectuelle monogénique héréditaire liée à l’X (1/3000 garçons). Outre la déficience mentale, les patients présentent des troubles du spectre autistique et des perturbations sensorielles, parmi lesquelles une altération des fonctions visuelles. L’origine moléculaire du FXS se trouve dans la mise en silence du gène FMR1, ce dernier ne pouvant plus, par conséquent, exprimer la protéine FMRP. Aux niveaux moléculaire et cellulaire, la perte de FMRP engendre des anomalies structurelles et fonctionnelles des synapses, aux niveaux cérébral mais aussi rétinien. Cette thèse tend à approfondir les connaissances des phénotypes rétinien et visuel en absence de protéine FMRP, ainsi que l’étude de la part d’implication de ce phénotype rétinien dans les phénotypes visuel et global du syndrome de l’X fragile.Nous avons révélé la précocité et la stabilité des anomalies rétiniennes en absence de la protéine FMRP, ce qui confirme la force du phénotype rétinien en conditions FXS, et soulève la question de son influence sur d’autres structures. En parallèle, nous avons montré que l’absence de protéine FMRP engendre des perturbations significatives de plusieurs traits visuels d’un point de vue comportemental. Enfin, une stratégie a été élaborée afin de créer un modèle animal « FXS-rétine-spécifique », dont l’étude renseignerait sur les conséquences de l’absence localisée uniquement à la rétine de la protéine FMRP.Cette thèse met en lumière l’importance des phénotypes visuel et rétinien du FXS, et apportent de nouvelles connaissances appuyant la place centrale des perturbations sensorielles dans cette pathologie.

Fragile X syndrome (FXS) is the leading cause of X-linked hereditary monogenic intellectual disability (1/3000 boys). In addition to mental retardation, patients present autism spectrum disorders and sensory disturbances, including impaired visual functions. The molecular origin of the FXS is the silencing of the FMR1 gene, which can no longer express the FMRP protein. At the molecular and cellular levels, the loss of FMRP results in structural and functional abnormalities of the synapses, at the brain as well as at the retinal level. This PhD thesis project aims to deepen knowledge of retinal and visual phenotypes in the absence of FMRP protein, as well as the study of the involvement of this retinal phenotype in the visual and global phenotypes of fragile X syndrome.We have revealed the precocity and stability of retinal abnormalities in the absence of the FMRP protein, which confirms the strength of the retinal phenotype under FXS conditions, and raises the question of its influence on other structures. In parallel, we have shown that the absence of FMRP protein causes significant disturbances of several visual traits in a behavioral standpoint. Finally, a strategy was developed to create an animal model ''FXS-retina-specific'', the study of which would provide information on the consequences of the absence of the FMRP protein only in the retina.This PhD thesis project highlights the importance of visual and retinal phenotypes of FXS, and provides new insights supporting the centrality of sensory disturbances in this pathology.