Hétéroarylation et arylation des éthers d'énol par couplages directs catalytiques impliquant des liaisons C-CO² H et C-H

Heteroarylation and arylation of enol ethers by direct catalytic couplings involving C-CO2H and C-H bonds

• Auteur / Autrice : Mahmoud Hachem
• Direction : Christophe Hoarau, Cédric Schneider
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 04/12/2019
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale normande de chimie (Caen)
• Partenaire(s) de recherche : Etablissement de préparation de la thèse : Université de Rouen Normandie (1966-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Chimie organique, bioorganique : réactivité et analyse (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime ; 1996-....)
• Jury : Président / Présidente : Annie-Claude Gaumont
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Henri Doucet, David Gueyrard

Mots clés

Mots clés contrôlés

Acrylates

Décarboxylation

Énols

Arylation

Couplage oxydant

Mots clés libres

Éthers d'énol

Couplage décarboxylant

Couplage oxydant

Décarboxylation

Αlpha-alkoxyacrylates

Enol ether

Decarboxylic coupling

Decarboxylation

Αlpha-alkoxyacrylates

Résumé

A ce jour, l’un des défis dans le développement des couplages directs catalytiques de type [C-H / C-CO2H] et [C-H / C-H] est de fonctionnaliser des briques moléculaires à haute valeur ajoutée synthétique possédant un haut potentiel d’aménagement dans le but d’accroître la diversité structurelle et fonctionnelle. Les éthers d’énols font partis de cette classe de motif structuraux ; cependant un déficit de méthodes de fonctionnalisation économiques en termes d’étapes, faciles à mettre en oeuvre et permettant de contrôler la régiosélectivité (α/β) et la stéréochimie (E/Z) de ces derniers est clairement observé. Ce travail de thèse s’inscrit dans ce contexte et a pour objectif de développer de nouvelles méthodes d’(hétéro)arylations régio- et stéréosélectives des α-carboxyvinyl éthers par couplages directs déshydrogénants [C-H / C-H] et décarboxylants [C-H / C-CO2H] impliquant deux partenaires de couplage inédits, les acides α-alkoxycinnamiques et les α-étheroxyacrylates d’éthyle. Ainsi, un premier chapitre a porté sur le développement d’une première méthodologie de préparation d’éthers d’énol gem-hétéroarylés basée sur l’engagement d’acides cinnamiques α-alkoxylés dans le couplage direct de type [C–CO2H / C–H] sous catalyse coopérative Pd(0) / Cu(I). Cette méthodologie a ensuite permis d’accéder aux 2-cétohétéroarènes α-énolisables après modulation de la fonction éther d’énol, et ces derniers ont ensuite été valorisés pour conduire aux systèmes 2,4’-bis-azoliques présents dans les polypeptides naturels. Les deux autres chapitres, deux et trois, ont été consacrés à l’étude de la fonctionnalisation de la position β d’éthers d’énol par couplages direct régio- et stéréosélectif pallado-catalysés des α-étheroxyacrylates d’éthyle selon deux stratégies : (1) Le couplage de Heck oxydatif décarboxylants de Myers de type [C-H / C-CO2H] avec les dérivés d’acides benzoïques et (2) le couplage oxydatif de Fujiwara-Moritani de type [C-H / C-H].

To date, one of the challenges in the development of catalytic direct couplings of [CH / C-CO2H] and [CH / CH] type is the functionalization of molecules, with high synthetic value, having a high potential of development in the goal of increasing structural and functional diversity. Enol ethers are part of this class of structural motifs; however, till now, no economical and selective functionalization method have been developed. In this context, the aim of this work was to develop a selective (hetero)arylation strategy of α-carboxyvinyl ether by direct dehydrogenative CH/ CH or decarboxylative C-H / C-CO2H cross coupling using α-alkoxy cinnamics acid and α-etheroxyacrylates as coupling partners. The first chapter has been focused on the development of the first methodology for the preparation of gem-heteroaryl enol ethers based on the engagement of α-alkoxylated cinnamic acids in the direct coupling of [C-CO2H / C-H] type under cooperative Pd(0) / Cu(I) catalysis. This methodology gave access to the α-enolizable 2-ketoheteroarenes after modulation of the enol ether function, and these were then valorized to give the 2,4'-bis-azole systems that are present in the natural polypeptides. The second and third chapters have focused on the study of β-functionalization of enol ethers by direct and selective Pd-catalyzed coupling of ethyl α-etheroxyacrylates according to two strategies: (1) Myers’s type decarboxylative Heck coupling [C-H / C-CO2H] with benzoic acid derivative and (2) Fujiwara-Moritani’s type [C-H / C-H] oxidative coupling.