La résistance pharmacologique dans les pathologies psychiatriques : Exemple de la dépression, la schizophrénie et l'autisme.

Treatment resistance in psychiatric disorders : example of depression, schizophrenia and autism.

• Auteur / Autrice : Maud Rothärmel
• Direction : Olivier Guillin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moleculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 10/12/2019
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : Etablissement de préparation de la thèse : Université de Rouen Normandie (1966-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Cancer and Brain Genomics (Rouen ; 2022-....)
• Jury : Président / Présidente : Perrine Brazo
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Priscille Gérardin
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Bénédicte Gohier, Nemat Jaafari

Mots clés

Mots clés contrôlés

Électrochoc

Stimulation magnétique transcrânienne

Clozapine

Autisme

Schizophrénie

Résistance aux médicaments

Dépression

Mots clés libres

Pharmacorésistance

Clozapine

ECT

RTMS

Dépression

Schizophrénie

Autisme

Treatment-resistant disorder

Clozapine

ECT

RTMS

Depression

Schizophrenia

Autism

Résumé

Le problème de la pharmacorésistance est un phénomène courant en médecine et qui n’épargne pas la psychiatrie. Au même titre qu’on parle « d’épilepsie résistante », on parle de « dépression ou de schizophrénie résistante ». L’autisme est une situation un peu différente dans la mesure où il n’existe pas de traitement de référence pour les troubles du neurodéveloppement. Ces trois troubles, néanmoins, constituent des enjeux majeurs de santé publique tant du point de vue économique que sociétal, avec d’importantes répercussions fonctionnelles pour les patients. Après nous être interrogés dans une première partie sur la définition même de la pharmacorésistance dans la dépression, la schizophrénie et l’autisme et sur les mécanismes physiopathologiques possiblement impliqués dans leur genèse, nous avons recherché ce qui pouvait être commun à ces troubles. Cette démarche nous a permis de comprendre comment optimiser leurs traitements. Différentes techniques d’optimisation des traitements sont à la disposition des cliniciens et incluent la potentialisation des médicaments entre eux ou encore la potentialisation des médicaments par des techniques de neurostimulation (l’électroconvulsivothérapie, ECT, la stimulation magnétique transcrânienne répétitive, rTMS, ou la stimulation transcrânienne à courant continu, tDCS). Dans une seconde partie de ce travail, nous avons étudié différentes approches d’optimisation des traitements : l’utilisation de la clozapine dans les troubles du comportement à type d’agressivité dans l’autisme ; l’utilisation de la tDCS dans les troubles des fonctions exécutives toujours dans l’autisme ; la potentialisation de la clozapine par l’ECT dans la schizophrénie résistante et enfin la potentialisation de l’ECT par la rTMS dans la dépression résistante. Les résultats encourageants que nous avons obtenus nous amènent à réfléchir sur les mécanismes d’action de ces techniques de potentialisation, notamment l’ECT et sur l’élaboration de protocoles nous permettant de confirmer nos résultats.

Drug resistance is a common problem in medicine, that also concerns psychiatry. As there are resistant epilepsies, there are resistant depression or schizophrenia. Autism is in a slightly different situation as there is no reference treatment for neurodevelopmental disorders. These three disorders constitue major public health issues from both the economic and social perspective with important functional impact of the disease. After focusing on the definition of drug resistance in depression, schizophrenia and autism and on the hypothetical underlying pathophysiological processes, we investigated what could be common to these disorders. This allowed us to understand how to optimize their treatments. Several augmentation methods are possible, such as the potentiation of drugs between them or the potentiation of drugs by neurostimulation (electroconvulsive therapy, ECT, repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS, transcranial direct current stimulation, tDCS). In the second part of this work, we studied the effects of different ways to optimizing treatments : the use of clozapine on aggressive behaviors for patients with autism spectrum disorders (ASD) ; the use of tDCS on executive functions in patients with ASD ; the clozapine augmentation strategie by ECT in ultra-resistant schizophrenia and the ECT augmentation strategie by rTMS in treatment-resistant depression. Our encouraging results led us to focus on the mechanisms of these potentiation strategies, including ECT and on the development of new protocols to confirm our results.