Aspects pratiques de la déracémisation d'atropisomères par cristallisation

Practical aspects on how to deracemize atropizomers by means of crystallization

• Auteur / Autrice : Ryusei Oketani
• Direction : Pascal Cardinael
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 06/12/2019
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale normande de chimie (Caen)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Sciences et méthodes séparatives (Mont-Saint-Aignan (Seine-Maritime) ; 2000-...)
• Partenaire(s) de recherche : Etablissement de préparation de la thèse : Université de Rouen Normandie (1966-....)
• Jury : Président / Présidente : Gérard Coquerel
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sylvie Ferlay-Charitat
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Joop Ter Horst, Alexander Bredikhin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Énantiomères

Chiralité

Racémisation

Cristallisation

Mots clés libres

Déracémisation

Atropisomères

Cristallisation

Deracemization

Atropisomers

Crystallization

Résumé

Les techniques de séparation chirale sont importantes pour permettre des études relatives de l’activité biologique des molécules chirales. Dans cette thèse, la séparation chirale des atropisomères de la naphthamide par déracémisation, une approche combinant la racémisation avec la cristallisation, a été étudiée du point de vue pratique et théorique. Dans le chapitre 2, nous avons démontré pour la première fois l'impact de la cinétique de racémisation sur la cinétique de déracémisation induite par des cycles de température (TCID) ainsi que sur la productivité du processus. La cinétique de racémisation est liée linéairement à la cinétique globale TCID, et la productivité du procédé est liée non seulement à la cinétique de racémisation mais également à la solubilité du composé dans le solvant choisi. Dans le chapitre 3, nous avons comparés les productivités des processus de TCID et de transformation asymétrique de second ordre (SOAT). Nous avons démontré que la productivité des processus de TCID est indépendante de l'échelle du système. Ensuite, nous avons montré que SOAT est un processus permettant d’obtenir la meilleure productivité, tandis que le TCID permet d’obtenir des produits hautement énantiopurs. Dans le chapitre 4, un cas problématique de déracémisation d'un composé formant plusieurs phases solides a été réalisée à l'aide d'une étude de diagramme de phases. Bien que la racémisation ajoute de la complexité au diagramme de phase, nous avons montré la construction d'un diagramme de phase pour les composés racémisables permet de trouver les conditions permettant de mener à bien le procédé de déracémisation.

Chiral separation techniques are important for enabling studies relating to the biological functions and activities of chiral molecules. In this thesis, chiral separations by deracemization, an approach that combines racemization with crystallization, have been studied from the practical and theoretical viewpoints using atropisomeric naphthamide In Chapter 2, we studied the first experimental proof of the impact of racemization kinetics on global temperature cycle induced deracemization (TCID) kinetics as well as on process productivity. The racemization kinetics are linearly related to the global TCID kinetics, and the process productivity was related not only to the racemization kinetics but also to the solubility of the compound. In Chapter3, we performed a comparison study of process productivities of TCID and second-order asymmetric transformation (SOAT). We demonstrated that the process productivity of TCID is independent of the scale of the system. Then, we found that SOAT is a productive process, while TCID gives highly enantiopure products. In Chapter 4, a problematic case of the deracemization of a single compound forming multiple solid phases was demonstrated using a phase diagram study. Although racemization adds complexity to the phase diagram, we sought to show the construction of a phase diagram for racemizable compounds and how the diagram enabling deracemization.