Etude longitudinale des Effets du MgSO4 dans un modèle d'Encéphalopathie du Prématuré, chez la Souris Mâle ou Femelle. Association avec un Inhibiteur d'Histone déacétylase.

Longitudinal study of MgSO4 effects in a model of encephalopathy of prematurity, in male and female mice. Combination with a histone deacetylase inhibitor

• Auteur / Autrice : Berenice Le Dieu-Lugon
• Direction : Carine Cléren
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moleculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 20/12/2019
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : Etablissement de préparation de la thèse : Université de Rouen Normandie (1966-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Cancer and Brain Genomics (Rouen ; 2022-....)
• Jury : Président / Présidente : Stéphane Marret
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Élie Saliba, Bruno Gonzalez, Thierry Blanc
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Nathalie Bednarek, Valérie Besson

Mots clés

Mots clés contrôlés

Système nerveux central

Sulfate de magnésium

Prévention

Infirmité motrice cérébrale

Prématurés

Mots clés libres

Prématurité

Paralysie cérébrale

Neuroprotection

Sulfate de magnésium

4-phénylbutyrate

Prematurity

Cerebral Palsy

Neuroprotection

Magnesium Sulfate

4-Phenylbutyric acid

Résumé

La paralysie cérébrale (PC) désigne les troubles permanents du développement du mouvement et de la posture, responsables de limitations d’activité et causés par des atteintes cérébrales non progressives survenant au cours du développement. Ils sont souvent accompagnés de troubles sensoriels, perceptifs et/ou cognitifs. Plusieurs facteurs de risque sont répertoriés tels une naissance prématurée et une hypoxie-ischémie (HI), avec une incidence accrue chez les garçons. Au niveau tissulaire, la PC se caractérise par une atteinte préférentielle de la substance blanche. Chez les enfants âgés de 2 ans, l’administration de sulfate de magnésium (MgSO4) aux mères en menace d’accouchement entre 24 et 32 semaines de grossesse réduit le risque relatif de PC de 32 % (Doyle et al., 2009). Chez des enfants âgés d’environ 11 ans et exposés in utero, le MgSO4 tend à diminuer le taux de retard scolaire (Chollat et al., 2014). Malgré ces résultats et l’absence d’effets propres délétères du MgSO4 pour la mère et le foetus, il n’existe pas aujourd’hui de stratégie internationale consensuelle pour prévenir l’apparition de la PC chez les enfants prématurés. Ceci est notamment dû au manque de connaissances concernant les mécanismes d’action du MgSO4. Dans ce travail de thèse, nous avons validé un modèle murin d’encéphalopathie du prématuré consistant en la réalisation d’une HI chez la Souris âgée de 5 jours. Il nous a permis d’étudier les mécanismes sous-tendant la neuroprotection du MgSO4, de rechercher ses potentiels effets propres délétères, ainsi que d’étudier l’effet du sexe. À court terme, nous avons mis en évidence une prévention totale par le MgSO4 des déficits comportementaux induits par l’HI périnatale. À long terme, la prévention aux niveaux histologique et comportemental n’est que partielle et dépendante du sexe (Daher et al., 2018). Ces résultats, ainsi que les importantes différences interindividuelles, concordent avec les observations cliniques. Nous avons alors cherché à améliorer les effets neuroprotecteurs du MgSO4 à long terme. Pour cela, nous l’avons associé à une seconde molécule ayant des propriétés anti-excitotoxique, anti-apoptotique et anti-inflammatoire, qui est prescrite chez l’enfant, le 4-phénylbutyrate (4PBA) ; qui est aussi un inhibiteur d’histone déacétylase. Le 4PBA n’altère pas la prévention totale exercée par le MgSO4 sur les déficits sensorimoteurs à court terme et il prévient les altérations comportementales induites par l’HI à long terme. Ces premiers résultats sont très encourageants, d’autant que nous n’avons pas observé d’effets propres délétères. Cela indique que la combinaison de plusieurs molécules constitue une piste de recherche pour le développement de nouvelles stratégies de neuroprotection et que celles-ci doivent impérativement tenir compte du sexe du patient.

Cerebral palsy (CP) is a multifactorial disease characterized by severe motor disabilities, causing activity limitations and often accompanied by neurodevelopmental disorders like cognitive or visual deficits. Preterm birth and hypoxic-ischemic (HI) event are two main risk factors of CP, and boys are more prone to develop CP. Moreover, CP is characterized by specific white matter alterations. In 2 years-old children, the administration of magnesium sulfate (MgSO4) to women at risk of preterm delivery between 24 and 32 gestational weeks reduces the prevalence of CP by 32 % (Doyle et al., 2009). In children aged about 11 years-old and exposed in utero, MgSO4 tends to prevent grade repetition (Chollat et al., 2014). Despite these promising results and despite the absence of deleterious proper effects for the mother as for the foetus, there is still no international consensus about the best treatment to prevent CP in preterm infants. This could be explained by the lack of knowledge concerning MgSO4 mechanisms of action. During this thesis, we have first validated a rodent model of encephalopathy of prematurity which consists in performing an HI in postnatal day 5 mice. In a sex-dependent manner, we have evaluated MgSO4 longitudinal effects and we have also searched for potential deleterious effects through neurochemical, behavioral and histological approaches (Daher et al., 2018). At short-term, we have observed a complete prevention by MgSO4 of HI-induced sensorimotor deficits, with the same efficacy in male and female pups. However, at long-term, MgSO4 induced a partial prevention of HI-induced behavioral deficits, in a sex-dependent manner. These results and the high interindividual variability that we observed, are consistent with clinical observations. Consequently, we aimed at improving the partial neuroprotective effects of MgSO4 at long-term. To do this, we associated it with a second molecule, the 4-phenylbutyrate (4PBA) which displays anti-excitotoxic, anti-apoptotic and anti-inflammatory properties and which is already prescribed in babies. At short-term, the 4PBA did not alter the complete prevention exerted by MgSO4 on the sensorimotor deficits. At long-term, it induced a complete prevention of HI-induced behavioral deficits. Moreover, no deleterious proper effects were observed with the MgSO4-4PBA combination. To summarize, these results are very encouraging and indicate the possibility to associate several molecules in order to develop new neuroprotective strategies. Moreover, we highlighted the necessity to conduct such studies in a sex-dependent manner.