Modulation de la dysfonction endothéliale et de l'altération du glycocalyx endothélial au cours du Syndrome des Antiphospholipides primaire artériel.Approche translationnelle et aspects pharmacologiques

par Sébastien Miranda

Thèse de doctorat en Aspects moleculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Hervé Lévesque et de Ygal Benhamou.

Le président du jury était Marie-Antoinette Sevestre-Pietri.

Le jury était composé de Hervé Lévesque, Marie-Antoinette Sevestre-Pietri, Vincent Richard.

Les rapporteurs étaient Alessandra Bura-Rivière, Denis Wahl.


  • Résumé

    Ce travail a permis chez des patients atteints d'un SAPL artériel primaire mais également dansdes modèles de cultures cellulaires et dans un modèle murin de SAPL de confirmer l'existence d'unedysfonction endothéliale et de montrer pour la première fois l’altération du GCX endothélial.L'implication de l’altération du GCX dans la survenue d'une dysfonction endothéliale, d'un étatpro-thrombotique permanent à distance de toute poussée de la maladie a pu être établie de façondirecte tant au niveau clinique qu'expérimental tout comme son association au développement d'uneathérosclérose précoce infra clinique.L'approche pharmacologique a montré l'effet favorable d'un traitement par un anticorpsmonoclonal anti-TNFα sur la dysfonction endothéliale vasomotrice et d'en caractériser lesmécanismes d'action dans le SAPL. Ainsi, son administration se traduit principalement par laréduction du stress oxydant en modulant la voie de la NADPH oxydase, en diminuant l'expression dela NOS inductible et en luttant contre le découplage de la NOS endothéliale.De même, l'utilisation de l'hydroxychloroquine dans le modèle expérimental de SAPL a pourla première fois, montré un effet protecteur de ce traitement sur la fonction endothéliale, en restaurantune vasorelaxation normale et un niveau de génération de thrombine basal après injection d'anticorpsantiphospholipides humains purifiés.Enfin, le rôle clé de l’héparanase dans l’altération du GCX a pu être démontré et sa modulationtant par l’hydroxychloroquine que par des agents spécifiques laisse entrevoir un effet protecteurendothélial bénéfique qu’il faudra évaluer dans des essais cliniques futurs.

  • Titre traduit

    Modulation of Endothelial Dysfunction and Endothelial GCX Alteration in Primary Arterial Antiphospholipid Syndrome. Translational approach and pharmacological aspects


  • Résumé

    This transversal work conducted among antiphospholipid patients, mice and cells confirmedthe existence of an endothelial dysfunction and bring first evidence that glycocalyx shedding couldbe an important part of the pathophysiology of the disease. Glycocalyx shedding is associatedwith prothrombotic state, endothelial dysfunction and led to subclinical atherosclerosis.In this study, we have demonstrated that TNF alpha was responsible of increased oxidative stress anddecreased relaxation response of mesenteric arteries in mice. Anti TNF alpha was able to improve theendothelial function as well as the oxidative stress but failed to improve the eNOS mRNA transcription.Then we have investigated the ability of hydroxychloroquine to prevent the prothrombotic state in miceand cells. The results demonstrated that HCQ completely reversed the prothrombotic state as well as theendothelial function.Finally, we have demonstrated that antiphospholipid antibodies were associated with glycocalyxshedding. This shedding was triggered by an increased heparanase activity in mice and cells. Usingspecific siRNA against heparanase improved the tissue factor expression and the thrombin generationin endothelial cells exposed to antiphospholipid antibodies.Taken together our finding bring evidences that heparanase could be an important target in thepathophysiology of the antiphospholipid antibodies.


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