Potentiel thérapeutique d'un agent de la matrice extracellulaire après une ischémie cérébrale : quels effets sur la protection du tissus et la récupération fonctionnelle ? : étude chez le rat et le marmouset commun

par Rozenn Le gal

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la sante

Sous la direction de Omar Touzani et de Myriam Bernaudin.

Soutenue le 29-11-2019

à Normandie , dans le cadre de École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime) , en partenariat avec Imagerie et stratégies thérapeutiques pour les cancers et tissus cérébraux (Caen ; 2017-....) (laboratoire) et de Université de Caen Normandie (établissement de préparation) .

Le président du jury était Thomas Fréret.

Le jury était composé de Omar Touzani, Myriam Bernaudin, Isabelle Margaill, Isabelle Loubinoux, Catherine Blois-Heulin, Denis Barritault.

Les rapporteurs étaient Isabelle Margaill, Isabelle Loubinoux.

mots clés

• Marmouset
• Matrice extracellulaire
• Ischémie cérébrale -- Modèles animaux
• Cellules stromales mésenchymateuses
• Neuroprotecteurs
• Hypertension artérielle
• Matrice extracellulaire
• Récupération fonctionnelle

Résumé

L’AVC ischémique est un problème de santé publique majeur, représentant la première cause d’handicap acquis chez l’adulte ainsi que la deuxième cause de mortalité dans le monde. A ce jour, les seuls traitements disponibles sont la thrombolyse et la thrombectomie, mais appliqués à une minorité de patients. En dépit de nombreuses études réalisées chez l’animal et chez l’Homme, la recherche de nouvelles thérapies neuroprotectrices et neurorégénératrices pour l’AVC accumule les échecs. Pour augmenter les chances de translation, des comités d’experts incitent la recherche préclinique à intégrer des facteurs de risques de l’AVC aux études. Ils encouragent également l’utilisation de primates non-humains afin de valider les résultats obtenus au préalable chez le rongeur avant toute tentative de translation chez l’Homme.Au cours de ces travaux de thèse, nous nous sommes intéressés aux effets thérapeutiques du RGTA (ReGeneraTing Agent) chez divers modèles animaux : le rat normo- et hypertendu, ainsi que chez le marmouset commun.Les résultats obtenus indiquent que le RGTA permet de protéger le tissu cérébral à la suite d’une ischémie chez le rat normotendu. De plus, lorsque ce traitement est combiné à une thérapie cellulaire à base de cellules souches mésenchymateuses, il offre également une neuroprotection et une amélioration de la récupération fonctionnelle chez le rat atteint d’hypertension artérielle. Toutefois, la dose du RGTA testée chez le marmouset ne nous a pas permis de valider son efficacité après ischémie cérébrale chez cette espèce. Des études supplémentaires avec de nouveaux paramètres sont donc nécessaires.

mots clés

• Ischemic stroke
• Mesenchymal stem cells
• Extracellular matrix
• Functional recovery
• Arterial hypertension
• RGTA
• Marmoset
• Neuroprotection
• Cognition

Titre traduit

Therapeutic potential of a new matrix-based therapy following ischemic stroke : assessment of neuroprotective and regenerative effects on rodents and common marmoset

Résumé

Cerebral ischemic stroke is a devastating neurovascular disease worldwide. It is the leading cause of adult disability and the second cause of mortality in the world, making this pathology a public health priority. Nowadays, only thrombolysis and thrombectomy therapies are available to reduce ischemic outcome. However, they are applied to a minority of patients. So far, many therapeutic approaches to ameliorate ischemic stroke have been promising in animal studies but failed when transferred to the clinical situation. In order to improve successful translation from bench to bed, comity experts encourage the integration of comorbidity factors, such as arterial hypertension, in preclinical studies, as well as the use of higher order species such as non-human primates.Here, we have evaluated the therapeutic effects of a matrix-based therapy, RGTA (ReGeneraTing Agent) on several animal models: normo- and hypertensive rats, together with common marmoset.The results demonstrate that RGTA protects brain tissue in normotensive rats following ischemic stroke. Moreover, when this treatment is combined with a cellular therapy based on mesenchymal stem cells, it confers a neuroprotection accompanied with a better functional recovery in rats with arterial hypertension. However, the therapeutic potential of RGTA, at the dose tested, was not successfully validated in common marmoset. Thus, further investigations with new parameters are required.